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2022 年度 実績報告書

超硫黄によるインスリンシグナル制御メカニズムの解析

公募研究

研究領域新興硫黄生物学が拓く生命原理変革
研究課題/領域番号 22H05579
研究機関同志社大学

研究代表者

三田 雄一郎  同志社大学, 生命医科学部, 助教 (70609122)

研究期間 (年度) 2022-06-16 – 2024-03-31
キーワードSelenoprotein P / 超硫黄 / インスリンシグナル / Cys
研究実績の概要

Selenoprotein P(SeP)誘導性インスリン抵抗性の原因として、細胞内のCysの増加と、超硫黄によるインスリンシグナル制御に着目して解析を行った。
①SePによる細胞内Cys増加メカニズムの解析
SePによって細胞内のCysの増加が引き起こされるメカニズムの解析を行った結果、SePで刺激した細胞では、細胞内でCysに還元されるシスチンを細胞内に取り込む受容体xCTが、mRNA,タンパク質レベルで増加していることが明らかになった。Cys代謝酵素の減少は認められなかったため、xCTの増加がCysのぞうかを引き起こしていることが示唆された。
②SePによるインスリン抵抗性に対する超硫黄・Cysの影響
SePの主な作用は、細胞内にSeを運搬することである。また、①で明らかになったようにCysを増加させる作用も有する。このどちらがインスリンシグナルを負に制御しているのかを検討した。その結果、Seの添加はインスリンシグナルに影響を与えなかったが、Cysを増加させるNACを添加すると、インスリンシグナルが抑制された。Cysの作用点を調べた結果、CysのSH基に複数の硫黄原子が付く超硫黄化を、Cysが抑制していることが明らかになった。超硫黄化を誘導した細胞では、インスリン感受性が亢進するのに対し、NACによってCysを増加させた細胞では、超硫黄化によるインスリン感受性の更新がキャンセルされた。このことから、SePによって過剰になったCysが超硫黄化を抑制することで、インスリン感受性を抑制していることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

今年度のうちにCysによって超硫黄化が抑制されるたんぱく質を同定する予定であったが、筋肉細胞からの超硫黄タンパク質の抽出条件の検討に時間がかかってしまい、同定することができなかったため。

今後の研究の推進方策

超硫黄化タンパク質検出のの条件検討がほぼ終わり、現在各タンパク質の超硫黄化状態の解析を進めている。Cysを増加させた状況でのインスリンシグナルタンパク質の超硫黄化状況を調べることによって、SeP誘導性のインスリン抵抗性メカニズムの解明を行う。
その後、同様の方法で糖尿病モデルマウスの各組織における超硫黄化状況の変化を調べることで、糖尿病と超硫黄の関連をin vivoレベルでも解明することを目指す。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2022

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Role of selenoprotein P expression in the function of pancreatic β cells: Prevention of ferroptosis-like cell death and stress-induced nascent granule degradation2022

    • 著者名/発表者名
      Kitabayashi Nanako、Nakao Shohei、Mita Yuichiro、Arisawa Kotoko、Hoshi Takayuki、Toyama Takashi、Ishii Kiyo-aki、Takamura Toshinari、Noguchi Noriko、Saito Yoshiro
    • 雑誌名

      Free Radical Biology and Medicine

      巻: 183 ページ: 89~103

    • DOI

      10.1016/j.freeradbiomed.2022.03.009

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Antioxidant action of persulfides and polysulfides against free radical-mediated lipid peroxidation2022

    • 著者名/発表者名
      Kaneko Takayuki、Mita Yuichiro、Nozawa-Kumada Kanako、Yazaki Masana、Arisawa Mieko、Niki Etsuo、Noguchi Noriko、Saito Yoshiro
    • 雑誌名

      Free Radical Research

      巻: 56 ページ: 677~690

    • DOI

      10.1080/10715762.2023.2165918

    • 査読あり
  • [雑誌論文] セレノプロテインPの翻訳を抑制する新規noncoding RNAの同定およびその病態生理学的意義2022

    • 著者名/発表者名
      三田雄一郎、斎藤芳郎
    • 雑誌名

      生化学

      巻: 94 ページ: 386-390

    • 査読あり
  • [学会発表] Unknown modification of DJ-1 is increased in red blood cells from Unmedicated patients with Parkinson’s disease.2022

    • 著者名/発表者名
      Kohei Matsuda, Yuichiro Mita, Takuma Kashi, Yuto Kataoka, Kazumasa Saigoh, Yoshiro Saito, Noriko Noguchi
    • 学会等名
      The Society for Redox Biology and Medicine 2022
    • 国際学会
  • [学会発表] 糖尿病関連タンパク質Selenoprotein Pが供給するセレンが,糖尿病による創傷治癒の遅延に与える影響の解析2022

    • 著者名/発表者名
      村田汐梨, 三田雄一郎, 野口範子
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] システインの増加は筋細胞におけるインスリン抵抗性を誘導する2022

    • 著者名/発表者名
      鎌田莉々香、三田雄一郎、坂口理沙子、星野恭幸、斎藤芳郎、野口範子
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] エタノールが肝臓細胞のセレノプロテインPに及ぼす影響とそのメカニズムの解明2022

    • 著者名/発表者名
      陳簡、三田雄一郎、野口範子
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] Se運搬タンパク質Selenoprotein Pによる筋インスリン抵抗性誘導メカニズムにはSe運搬能や抗酸化能は関与しない2022

    • 著者名/発表者名
      三田雄一郎、曽谷奏、坂口理沙子、 中山華穂、 鎌田莉々香、斎藤芳郎、 野口範子
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会

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公開日: 2023-12-25  

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