着床前胚におけるストレス応答の分子機構と疾患発症基盤としての意義

2011 年度 実績報告書

• 研究領域: 生殖系列の世代サイクルとエピゲノムネットワーク
• 研究課題/領域番号: 23013007
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 栗原 裕基 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20221947)
• キーワード: 生殖医学 / ストレス応答 / 疾患モデル

研究概要

初期胚において、ミトコンドリアに局在するNAD依存性脱アセチル化酵素であるSirt3の機能低下がROS産生の亢進を介して胚発生を遅延または停止させること、その機序にp53が関与することを報告してきたが、p53+Sirt3ダブルノックアウトマウスを用いた検討から、p53とSirt3の欠損は胚発生の進行には互いに相反する効果を及ぼし、p53依存性経路の抑制が胚発生率を改善させる可能性を明らかにした。一方、成獣マウスの解析から、成長後の病態形成(腫瘍の発生)には相乗的に働くことが示唆された。また、初期発生においてはSirt3 mRNAの導入によりROS刺激による胚発生の抑制が緩和されること、ROSが関与すると考えられている排卵後の長時間培養による加齢性変化に対し、防御的に働くことなどが明らかになった。さらに、加齢マウスからの卵子ではSirt3 mRNAレベルの低下しており、体外授精後の胚発生率が有意に低下することを確認した後、Sirt3 mRNAの顕微注入による効果を解析し、その初期発生率が改善することを見出した。Sirt3過剰発現の効果とその機序をさらに明らかにするため、Cre-loxP依存性のコンディショナルSirt3過剰発現マウスを作成し、臓器特異的Cre発現マウスを用いてその有効性を確認した。現在卵子特異的高発現マウスの作成と解析を進めている。以上の結果から、Sirt3の導入または内因性Sirt3の発現誘導が胚発生においてストレス応答性を改善させる可能性が示され、高齢女性の生殖補助医療においてSirt3を標的とした老化卵子の人工受精率改善法の開発が期待された。

研究成果

• [雑誌論文] Resistin-like molecule β is abundantly expressed in foam cells and is involved in atherosclerosis development. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akifumi Kushiyama
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Pin1 protein in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis in a rodent model. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Nakatsu
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 287 ページ: 44526-44535
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.397133.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naratriptan mitigates CGRP1-associated motor neuron degeneration caused by an expanded polyglutamine repeat tract. (2012)
  • 著者名/発表者名: Makoto Minamiyama
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 18 ページ: 1531-1538
  • DOI: 10.1038/nm.2932
  • 査読あり
• [雑誌論文] Xanthine oxidoreductase is involved in macrophage foam cell formation and atherosclerosis development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Akifumi Kushiyama
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 32 ページ: 291-298
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.111.234559
  • 査読あり
• [雑誌論文] A soluble form of LMIR5/CD300b amplifies lipopolysaccharide-induced lethal inflammation in sepsis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Yamanishi
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 189 ページ: 1773-1779
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1201139.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Xanthine Oxidoreductase Is Involved in Macrophage Foam Cell Formation and atherosclerosis development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kushiyama A
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 32 ページ: 291-298
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.111.234559
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preotic neural crest cells contribute to coronary artery smooth muscle involving endothelin signalling. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Arima
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 3 ページ: 1267
  • DOI: 10.1038/ncomms2258.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiogenic morphogenesis driven by dynamic and heterogeneous collective endothelial movement. (2011)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Arima, Kaichi Nishivama
  • 雑誌名: Development 巻: 138(21) ページ: 4763-4776
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and developmental analysis of endothelin receptor type-A expressing cells in the mouse kidney. (2011)
  • 著者名/発表者名: Taro Kitazawa
  • 雑誌名: Gene Expr Patterns 巻: 11(7) ページ: 371-377
  • DOI: 10.1016/j.gep.2011.04.001
  • 査読あり
• [学会発表] Preotic Neural Crest Cells Contribute to Coronary Artery Smooth Muscle Involving Endothelin Signaling. (2013)
  • 著者名/発表者名: 有馬勇一郎
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2013-03-15
• [学会発表] 血管のかたちをつくる血管細胞動態の理解 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西山功一
  • 学会等名: 第42回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 奈良県立新公会堂(奈良市)
  • 年月日: 2013-02-09
• [学会発表] Cell-based mechanism behind angiogenic morphogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koichi Nishiyama
  • 学会等名: The 23rd CDB meeting
  • 発表場所: 理化学研究所 発生再生科学総合研究センター(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2013-01-22
• [学会発表] Hox gene function and possible crosstalk with Dlx genes in craniofacial morphogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Taro Kitazawa
  • 学会等名: Gordon Research Conference Craniofacial Morphogenesis & Tissue Regeneration
  • 発表場所: フォーポイント・バイ・シェラトン・ロサンゼルス(米国)
  • 年月日: 20120319,20120320
• [学会発表] Endothelin-1 regulates branchial arch morphogenesis by regulating integenic enhancer activity of Dlx5 and Dlx6 in mouse embryo (2012)
  • 著者名/発表者名: 内島泰信
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡(福岡県福岡市)
  • 年月日: 2012-12-16
• [学会発表] Ectopic Hox gene expression in cranial neural crest cells results in abnormal craniofacial development revealing a possible Hox/Dlx crosstalk (2012)
  • 著者名/発表者名: Taro Kitazawa
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡(福岡県福岡市)
  • 年月日: 2012-12-13
• [学会発表] Endothelin type A receptor expressing cell population in the inflow tract contributes to chamber formation and cardiac conduction system development. (2012)
  • 著者名/発表者名: 淺井理恵子
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡(福岡県福岡市)
  • 年月日: 2012-12-12
• [学会発表] Involvement of non-coding RNA : Evf2 in the Endothelin signaling in branrhial arch development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Kurihara
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡(福岡県福岡市)
  • 年月日: 2012-12-12
• [学会発表] A protective role of Sirt3 against oxidative stress and aging in mouse preimplantation embrvos. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Kawamura
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡(福岡県福岡市)
  • 年月日: 2012-12-12
• [学会発表] A novel mathematical model of endothelial cell dynamics during angiogenic morphogenesis : analysis of cell-based mechanisms. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kei Sugihara
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡(福岡県福岡市)
  • 年月日: 2012-12-11
• [学会発表] Preotic neural crest cells contribute as a novel component of the coronary artery development. (2012)
  • 著者名/発表者名: 有馬勇一郎
  • 学会等名: 第20回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: あわぎんホール(徳島県徳島市)
  • 年月日: 2012-12-07
• [学会発表] Imaging, quantification and modeling of self-organizing behaviors of vascular cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Koichi Nishiyama
  • 学会等名: 第20回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: あわぎんホール(徳島県徳島市)
  • 年月日: 2012-12-06
• [学会発表] MicroRNA 199/214 cluster is required for normal growth and skeletal development in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Kawamura
  • 学会等名: Cell Symposia; Functional RNAs
  • 発表場所: Hotel Melia, Sitges (スペイン)
  • 年月日: 2012-12-04
• [学会発表] Involvement of non-coding RNA Evf2 in the endothelin signaling in branchial arch development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Kurihara
  • 学会等名: Cell Synposia, Functional RNAs
  • 発表場所: Hotel Melia, Sitges (スペイン)
  • 年月日: 2012-12-03
• [学会発表] Experimental and computational analysis underscores the importance of tip cell dynamics in angiogenic morphogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Koichi Nishiyama
  • 学会等名: 第16回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 東京大学本郷キャンパス
  • 年月日: 2012-11-24
• [学会発表] Preotic neural crestはエンドセリンシグナリングを介して冠動脈平滑筋形成に寄与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 有馬勇一郎
  • 学会等名: 第16回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 東京大学本郷キャンパス
  • 年月日: 2012-11-23
• [学会発表] The novel contribution of preotic neural crest cells in the coronary artery development. (2012)
  • 著者名/発表者名: 有馬勇一郎
  • 学会等名: AHA scientific session 2012
  • 発表場所: ロサンゼルス(アメリカ)
  • 年月日: 2012-11-15
• [学会発表] 前耳胞神経堤細胞"Preotic neural crest"の冠動脈発生における寄与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 有馬勇一郎
  • 学会等名: 第11回日本心臓血管発生研究会
  • 発表場所: 磐梯熱海温泉ホテル華の湯(福島県 郡山市)
  • 年月日: 2012-10-20
• [学会発表] 心流入路におけるエンドセリンA型受容体発現細胞群は心室形成および刺激伝導系形成に寄与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 淺井理恵子
  • 学会等名: 第11回日本心臓血管発生研究会
  • 発表場所: 磐梯熱海温泉 ホテル 華の湯(福島県 郡山市)
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] A defensive role of Sirt3 against oxidative stress and aging in preimplantation embryos. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Kawamura
  • 学会等名: the 25th Annual Mouse Molecular Genetics Conference
  • 発表場所: Pacific Grove, CA (アメリカ)
  • 年月日: 2012-10-03
• [学会発表] Cell-based mechanism behind angiogenic morphogenesis: analysis using both experimental and computational approaches. (2012)
  • 著者名/発表者名: Koichi Nishiyama
  • 学会等名: 7th International Kloster Seeon Meeting 'Angiogenesis': Molecular Mechanisms and
  • 発表場所: KLOSTER SEEON (ドイツ)
  • 年月日: 2012-09-15
• [学会発表] 血管の形づくりを担う内皮細胞動態 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西山功一
  • 学会等名: 第22回日本数理生物学会大会
  • 発表場所: 岡山大学津島キャンパス(岡山県岡山市)
  • 年月日: 2012-09-12
• [学会発表] 神経堤細胞によるエンドセリンシグナルを介した新規の冠動脈発生機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 有馬勇一郎
  • 学会等名: 第48回日本小児循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場(京都府京都市)
  • 年月日: 2012-07-05
• [学会発表] 血管構造をつくる血管内皮細胞動態の可視化と理解 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西山功一
  • 学会等名: 第34回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: ハイアットリージェンシー東京
  • 年月日: 2012-06-09
• [学会発表] Analysis of cell-based mechanisms involved in angiogenic morphogenesis by biological and computational aporoaches. (2012)
  • 著者名/発表者名: Koichi Nishiyama
  • 学会等名: 17th International Vascular Biology Meeting 2012
  • 発表場所: Rhein-Main-Hallen Wiesbaden (ドイツ)
  • 年月日: 2012-06-02
• [学会発表] A novel mathematical model of angiogenic morphogenesis : implication of tip cell dynamics. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kei Sugihara
  • 学会等名: 第45回日本発生生物学会 第64回細胞生物学会 合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2012-05-30
• [学会発表] Hox gene function and possible crosstalk with Dlx genes in craniofacial morphogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Taro Kitazawa
  • 学会等名: 第45回日本発生生物学会第64回細胞生物学会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2012-05-30
• [学会発表] The neural crest contributes to coronary artery smooth muscle formation through endothelin signaling. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Arima
  • 学会等名: Weinstein Cardiovascular Development Conference 2012
  • 発表場所: シカゴ(アメリカ)
  • 年月日: 2012-05-03
• [学会発表] Mouse-chick chimeric transplantation reveals the regional contribution of the cell population arising from the inflow tract to cardiac chamber formation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Rieko Asai
  • 学会等名: Weinstein Cardiovascular Development Conference 2012
  • 発表場所: シカゴ(アメリカ)
  • 年月日: 2012-05-03
• [学会発表] Involvement of non-coding RNA : Evf2 in the Endothelin signaling in branchial arch development (2012)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Kurihara,
  • 学会等名: Keystone Symposia Canference Non-Coding RNAs
  • 発表場所: スノウバード・クリフロツジ(米国)
  • 年月日: 2012-04-02
• [学会発表] Ex vivo血管新生における血管内皮細胞の集団的運動 (2012)
  • 著者名/発表者名: Koichi Nishiyama
  • 学会等名: 第117回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 山梨大学(山梨県 甲府市)(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-26
• [学会発表] Novel roles of the neural crest in coronary artery formation through the Endothelin-1/Endothelin A receptor signaling. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Arima
  • 学会等名: 第76回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県福岡市)
  • 年月日: 2012-03-18
• [学会発表] Angiogenic morphogenesis driven by collective endothelial cell behavior (2011)
  • 著者名/発表者名: Koichi Nishiyama
  • 学会等名: 第34回分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県 横浜市)(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] 下顎形成におけるエンドセリンシグナルにおけるnon-coding RNAとパラスペックル蛋白の作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 栗原由紀子
  • 学会等名: 第34回分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県 横浜市)
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] Hox gene function and possible crosstalk with Dlx genes in craniofacial morphogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Taro Kitazawa
  • 学会等名: 第34回分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県 横浜市)
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] The first heart field subdomain defined by endothelin receptor type-A expression contributes to conduction system development (2011)
  • 著者名/発表者名: Rieko Asai
  • 学会等名: 第34回分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県 横浜市)
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] Endothelin-l/Endothelin A receptor signaling are required for proper coronary artery development. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Arima
  • 学会等名: 第34回分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県 横浜市)
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] Neural crest cells contribute to coronary artery development through endothelin signaling. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Arima
  • 学会等名: 第19回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 東京ステーションコンファレンス(東京都 千代田区)
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] Endothelin-l/Endothelin type-A receptor signaling regulates pharyngeal arch artery development through Dlx5/6-independent pathway. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ki-Sung Kim
  • 学会等名: 第19回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 東京ステーションコンファレンス(東京都 千代田区)
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] Mechanism involving dynamic and heterogeneous endothelial cell movement during angiogenesis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Koichi Nishiyama
  • 学会等名: 第19回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 東京ステーションコンファレンス(東京都 千代田区)(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] Collective endothelial cell movement in angiogenic morphogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Koichi Nishiyama
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session
  • 発表場所: オーランドコンベンションセンター(米国)
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] Coronary artery anomalies in Endothelin-1 and Endothel in A receptor knockout mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Arima
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session
  • 発表場所: オーランドコンペンションセンター(米国)
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Arima
  • 学会等名: 日蘭二国間交流セミナーFrontiers Angiogenesis: Development and Diseases
  • 発表場所: 昭和薬科大学(東京都 町田市)
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] Morphogenetic cell movement in sprouting angiogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Koichi Nishiyama
  • 学会等名: 日蘭二国間交流セミナーFrontiers Angiogenesis : Development and Diseases
  • 発表場所: 昭和薬科大学(東京都 町田市)(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-04
• [学会発表] Dynamic and Heterogeneous collective endothelial cell movement driving angiogenic morphogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Koichi Nishiyama
  • 学会等名: The Second Pacific Symposium on Vascular Biology
  • 発表場所: 済州新羅ホテル(韓国)
  • 年月日: 2011-10-30
• [学会発表] Ex vivoにおける定量的血管新生評価系の開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西山功一
  • 学会等名: 第34回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 栃木県総合文化センター(栃木県 宇都宮市)
  • 年月日: 2011-10-22
• [学会発表] エンドセリンシグナルによる咽頭弓動脈リモデリング機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金基成
  • 学会等名: 第10回心臓血管発生研究会
  • 発表場所: ホテル華の湯(福島県 郡山市)
  • 年月日: 2011-10-07
• [学会発表] The first heart field subdomain defined by endothelin receptor type-A expression contributes to conduction system development (2011)
  • 著者名/発表者名: Rieko Asai
  • 学会等名: ESC Working Group on Developmental Anatomy and Pathology
  • 発表場所: リブリツェ・キャッスル(チェコ共和国)
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] Idl modulates sprouting angiogenesis possibly via spatiotemporal regulation of the Notch signal specification (2011)
  • 著者名/発表者名: Koichi Nishiyama
  • 学会等名: 第84回日本生化学大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市)
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] Collective endothelial cell movement in angiogenic morphogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Koichi Nishiyama
  • 学会等名: The 9th Japan-Korea Joint Symposium on vascular biology
  • 発表場所: ウエスティン朝鮮ホテル釜山(韓国)(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-25
• [学会発表] Analysis of Hox genes' functions in craniofacial morphogenesis using recombinase mediated cassette exchange system that induces ectopic expression of Hoxgenes (2011)
  • 著者名/発表者名: Taro Kitazawa
  • 学会等名: 第44回日本発生生物学会年会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県 宜野湾市)
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] Endothelin receptor type-A expression defines a distinct subpopulation within the heart field and contributes to chamber myocardium formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Rieko Asai
  • 学会等名: 第44回日本発生生物学会年会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県 宜野湾市)
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] Endothelin receptor type-A expression defines a distinct subdomain within the heart field and contributes to chamber myocardium (2011)
  • 著者名/発表者名: Rieko Asai
  • 学会等名: Weinstein Cardiovascular Development Conference 2011
  • 発表場所: ヒルトンシンシナティネーデルラントプラザ(米国)
  • 年月日: 2011-05-06
• [学会発表] Endothelin-l/Endothel in type-A receptor signaling regulates pharyngeal arch artery development through Dlx5/6-independent pathway. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ki-Sung Kim
  • 学会等名: 2011 Pediatric Academic Societies and Asian Society for Pediatric Research joint meeting
  • 発表場所: Denver Convention Center, (Denver, USA)
  • 年月日: 2011-05-01
• [備考]
  • URL: http://bio.m.u-tokyo.ac.jp/home-j.html