運動障害と認知障害を切り分けるパーキンソン病のサーキットパソロジー

2012 年度 実績報告書

• 研究領域: シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
• 研究課題/領域番号: 23110508
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 高田 昌彦 京都大学, 霊長類研究所, 教授 (00236233)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: パーキンソン病 / 黒質 / 線条体 / ドーパミン / ウイルスベクター

研究実績の概要

Creリコンビナーゼを発現する逆行性感染型レンチウイルスベクターをサルの線条体全体に注入し、その数週間後に、変異型α-synucleinを発現するアデノ随伴ウイルスベクター、AAV-floxed/stop-α-synucleinを黒質に注入したサルを作製した。これらのサルに前もってトレーニングしておいた採餌運動課題を実行させた結果、両ベクターの二重感染によりパーキンソン病様の運動障害および非運動障害を誘発できることを確認し、そのパターンや程度を行動学的に解析した。また、このようなパーキンソン病モデルザルの組織学的解析をおこなった結果、黒質ドーパミンニューロンの変性・脱落が確認されるとともに、線条体のドーパミン神経線維においてα-synucleinを包有する凝集体の存在を確認した。さらに、パーキンソン病に関連する運動機能や認知機能の異常を検出するための課題として採餌パターン切り替え課題をトレーニングしたサルを用いて、線条体の特定の部位にCreリコンビナーゼを発現する逆行性感染型レンチウイルスベクターを注入することによって、運動機能もしくは認知機能に関係したドーパミン神経路に選択的に変異型α-synucleinを発現させて、課題遂行時における行動異常を解析した。また、ギャンブル課題などより高度な認知課題を実行するサルにおいて同様の解析をおこなうため、オンケージ型のタッチパネル式行動課題を用いたトレーニングを進めるとともに、発現特異性や発現量を向上させるため、ベクターシステムの改良をおこなった。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Protocadherin 17 regulates presynaptic assembly in topographic cortico-basal ganglia circuits. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hoshina N, Tanimura A, Yamasaki M, Inoue T, Fukabori R, Kuroda T, Yokoyama K, Tezuka T, Sagara H, Hirano S, Kiyonari H, Takada M, Kobayashi K, Watanabe M, Kano M, Nakazawa T, Yamamoto T
  • 雑誌名: Neuron 巻: 未定 ページ: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Developmental anatomy in the zonular connection with lens capsule in macaque eye. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka M, Kuroda T, Inoue K, Senoo H, Takada M
  • 雑誌名: Anat Rec 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1002/ar.22684
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dorsal area 46 is a major target of disynaptic projections from the medial temporal lobe. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirata Y, Miyachi S, Inoue K, Ninomiya T, Takahara D, Hoshi E, Takada M
  • 雑誌名: Cereb Cortex 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1093/cercor/bhs28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anatomical evidence for the involvement of medial cerebellar output from the interpositus nuclei in cognitive functions. (2012)
  • 著者名/発表者名: Lu X, Miyachi S, Takada M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 109 ページ: 18980-4
  • DOI: 10.1073/pnas.1211168109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multisynaptic projections from the ventrolateral prefrontal cortex to the dorsal premotor cortex in macaques - anatomical substrate for conditional visuomotor behavior. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahara D, Inoue KI, Hirata Y, Miyachi S, Nambu A, Takada M, Hoshi E
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 巻: 36 ページ: 3365-75
  • DOI: 10.1111/j.1460-9568.2012.08251.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunotoxin-mediated tract targeting in the primate brain: selective elimination of the cortico-subthalamic "hyperdirect" pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Koketsu D, Kato S, Kobayashi K, Nambu A, Takada M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e39149
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0039149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Segregated pathways carrying top-down signals from frontal cortex to visual areas MT and V4 in macaques. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya T, Sawamura H, Inoue K, Takada M
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 32 ページ: 6851-6858
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.6295-11.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multisynaptic inputs from the medial temporal lobe to V4 in macaques. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya T, Sawamura H, Inoue K, Takada M
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 ページ: e52115
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0052115
  • 査読あり
• [学会発表] Immunotoxin-mediated tract targeting in the primate brain:selective elimination of the cortico-subthalamic “hyperdirect” pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Takada M, Kobayashi K, Nambu A
  • 学会等名: 11th Triennial meeting of the International Basal Ganglia Society
  • 発表場所: Eilat, Israel
  • 年月日: 2013-03-03 – 2013-03-07
• [学会発表] Architecture of multisynaptic inputs from the medial temporal lobe to V4 in macaques. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sawamura H, Ninomiya T , Inoue K , Takada M
  • 学会等名: 42th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2012-10-16 – 2012-10-16
• [学会発表] Neural basis for functional compensation after spinal cord injury in macaques. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya T, Nakagawa H, Ueno M, Nishimura Y, Oishi T, Ymashita T, Takada M
  • 学会等名: 42th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2012-10-14 – 2012-10-14
• [学会発表] アルファシヌクレイン発現によるパーキンソン病サルモデルの開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田昌彦
  • 学会等名: 第34回日本生物学的精神医学会「遺伝子改変霊長類モデルを用いた精神神経疾患研究を目指して」
  • 発表場所: 神戸国際会議場，神戸
  • 年月日: 2012-09-30 – 2012-09-30
  • 招待講演
• [学会発表] 霊長類における改変型逆行性感染型レンチウィルスベクター使用による黒質ドーパミンニューロンへの選択的遺伝子発現. (2012)
  • 著者名/発表者名: 木村活生，井上謙一，奥田泰弘, 加藤成樹，黒田呈子，藤原真紀，小林和人，高田昌彦
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場，名古屋
  • 年月日: 2012-09-20 – 2012-09-20
• [学会発表] イムノトキシン神経路標的法を用いたサル皮質-視床下核路の選択的除去 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上謙一, 纐纈大輔，加藤成樹，小林和人，南部 篤，高田昌彦
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場，名古屋
  • 年月日: 2012-09-19 – 2012-09-19
• [学会発表] マカクザルにおける脊髄損傷後の機能回復に関与する神経回路再編成と機能分子発現 (2012)
  • 著者名/発表者名: 二宮太平，中川 浩，上野将紀，西村幸男，大石高生，山下俊英，高田昌彦
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場，名古屋
  • 年月日: 2012-09-19 – 2012-09-19
• [学会発表] ウイルスベクターを用いた遺伝子導入による神経回路の狙い撃ち作戦 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田昌彦
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場，名古屋
  • 年月日: 2012-09-19 – 2012-09-19
  • 招待講演
• [学会発表] 中脳ドーパミンニューロンによる動機付け信号と認知信号の情報表現 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松本正幸，高田昌彦
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場，名古屋
  • 年月日: 2012-09-18 – 2012-09-18
• [学会発表] ユーザーにやさしい共同利用施設のあり方 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田昌彦
  • 学会等名: 第21回サル疾病ワークショップ サル類の疾病と病理のための研究会, 共同利用施設でサル類を用いた医科学研究を行う利用者の立場から
  • 発表場所: 麻布大学，相模原
  • 年月日: 2012-07-14 – 2012-07-14
  • 招待講演