| 研究実績の概要 |
神経変性疾患の病態解明と遺伝子治療法の開発を目的として研究を実施した. 独自に新規開発した血管内投与により広範な中枢神経領域の神経細胞に効率よく遺伝子を導入できるアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを応用した. このベクターはマウス・ラットだけでなくカニクイサルなど大型動物の脊髄前角神経細胞にも遺伝子導入できる. 認知症を呈する前頭側頭葉変性症(FTLD)において神経細胞内のユビキチン陽性封入体の成分として同定され, その後, 家族性筋萎縮性側索硬化症(ALS)で遺伝子変異が見いだされたTDP-43は, 神経変性疾患の病態解明の鍵となる分子として注目されている. 本研究では, TDP-43を発現する血管内投与型AAVベクターを応用してモデル動物を作製した. 変異型TDP-43を脳・脊髄の神経細胞で発現さマウスでは運動機能の障害が認められた. また, 神経変性疾患に対する新規遺伝子治療としてAlzheimer病モデルマウスの脳内の広範な領域でAβ分解酵素のNeprilysin を発現させることにより認知機能の改善効果を得た. さらにmiRNAを発現するベクターを作製し, 筋肉・血管・心腔・脊髄腔などから中枢神経内の神経細胞へ送達することに成功した. 球脊髄性筋萎縮症(SBMA)の病態に関連したmiRNAをSBMAモデルマウスの筋肉内に投与することにより, 脊髄の異常アンドロゲン受容体(AR)蛋白の発現を減少させ表現型の改善が得られた.
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