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2012 年度 実績報告書

細胞内異常タンパク質と回路選択的神経変性

公募研究

研究領域シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
研究課題/領域番号 23110526
研究機関公益財団法人東京都医学総合研究所

研究代表者

長谷川 成人  公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 分野長 (10251232)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
キーワード変性疾患 / 異常蛋白 / 伝播
研究実績の概要

特定の細胞群が原因不明の変性をおこして脱落し、冒された脳の部位の違いによって様々な症状を呈する神経変性疾患は、症状が「進行性」に悪化することが重要な特徴である。神経病理学、生化学解析から、変性する部位の神経細胞やグリア細胞に疾患に特徴的な異常タンパク質を構成成分とする病変が認められ、その病変分布や広がりが患者の臨床症状と密接に関係していることが示されている。しかしながら、病変の細胞特異性や選択性、経過とともに悪化する「進行性」についてはほとんど議論されてこなかった。
申請者は、細胞内で生じた異常タンパク質が、その特殊な構造から、シナプスを介して細胞間を移動し、自身を鋳型に自己複製しながら、癌細胞やウイルスのように細胞から細胞へと伝播して広がることにより、系統的、回路選択的な神経変性がおこり、それが徐々に進行するという仮説を提唱している。
今年度は野生型マウス脳内に線維化したリコンビナントαシヌクレイン、または可溶性αシヌクレインを注入し、αシヌクレイン蓄積がみられるか検討を行った。αシヌクレイン線維接種群では接種後3ヶ月でリン酸化αシヌクレイン陽性の病理構造物が出現し、接種後15ヶ月では接種したほとんどすべての個体でリン酸化αシヌクレイン陽性のレビー小体様構造物が認められた。この病理構造物は抗ユビキチン抗体、抗p62抗体陽性であった。主な蓄積部位は海馬歯状回、CA1-3、扁桃体、線条体、感覚野などであり、接種部位から離れた部位にも蓄積が認められた。一方、可溶性αシヌクレイン接種群ではレビー小体様構造物の出現は認められなかった。以上の結果は、αシヌクレイン線維の接種により、野生型マウスの脳内の内在性αシヌクレインが異常に変換され、それが広がることを直接証明する結果といえる。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (22件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 10件) 学会発表 (10件) (うち招待講演 10件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Prion-like spreading of pathological alpha-synuclein in brain.2013

    • 著者名/発表者名
      Masuda-Suzukake M
    • 雑誌名

      Brain

      巻: 136 ページ: 1128-38

    • DOI

      10.1093/brain/awt037

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Isomerase Pin1 Stimulates Dephosphorylation of Tau Protein at Cyclin-dependent Kinase (Cdk5)-dependent Alzheimer Phosphorylation Sites.2013

    • 著者名/発表者名
      Kimura T
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 288 ページ: 7968-77

    • DOI

      10.1074/jbc.M112.433326

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Analyses of the MAPT, PGRN, and C9orf72 mutations in Japanese patients with FTLD, PSP, and CBS2013

    • 著者名/発表者名
      Ogaki K
    • 雑誌名

      Parkinsonism Related Disorders

      巻: 19 ページ: 15-20

    • DOI

      10.1016/j.parkreldis.2012.06.019

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Methylene blue reduced abnormal tau accumulation in P301L tau transgenic mice.2012

    • 著者名/発表者名
      Hosokawa M
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 7 ページ: e52389

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0052389

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular analysis and biochemical classification of TDP-43 proteinopathy.2012

    • 著者名/発表者名
      Tsuji H
    • 雑誌名

      Brain

      巻: 135 ページ: 3380-3391

    • DOI

      10.1093/brain/aws230

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Drug-Screening Platform for ALS Using Patient-Specific Induced Pluripotent Stem Cells.2012

    • 著者名/発表者名
      Egawa N
    • 雑誌名

      Sci Transl Med

      巻: 4 ページ: 145ra104

    • DOI

      10.1126/scitranslmed.3004052

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of TDP-43 accumulation by bis(thiosemicarbazonato)-copper complexes.2012

    • 著者名/発表者名
      Parker SJ
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 7 ページ: e42277

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0042277

    • 査読あり
  • [雑誌論文] α-Synuclein Pathology in the Amyotrophic Lateral Sclerosis/Parkinsonism Dementia Complex in the Kii Peninsula, Japan.2012

    • 著者名/発表者名
      Kokubo Y
    • 雑誌名

      J Neuropathol Exp Neurol

      巻: 71 ページ: 625-30

    • DOI

      10.1097/NEN.0b013e31825b9680

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Phosphorylated a-Synuclein in Parkinson’s Disease.2012

    • 著者名/発表者名
      Wang Y
    • 雑誌名

      Sci Transl Med

      巻: 4 ページ: 121ra20

    • DOI

      10.1126/scitranslmed.3002566

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulation of mitochondrial transport and inter-microtubule spacing by Tau phosphorylation at the sites hyperphosphorylated in Alzheimer's disease.2012

    • 著者名/発表者名
      Shahpasand K
    • 雑誌名

      J Neurosci

      巻: 32 ページ: 2430-2441

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.5927-11.2012

    • 査読あり
  • [学会発表] Prion-like Spreading of Pathological a-synuclein in Brain.2012

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa M
    • 学会等名
      The 17th Takeda Science Foundation Symposium #8232;on Bioscience
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2012-12-05 – 2012-12-06
    • 招待講演
  • [学会発表] レビー小体とαシヌクレイン2012

    • 著者名/発表者名
      長谷川成人
    • 学会等名
      第6回 レビー小体型認知症研究会 (レビー小体発見100周年記念大会)
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2012-11-10 – 2012-11-10
    • 招待講演
  • [学会発表] TDP-43と関連疾患2012

    • 著者名/発表者名
      長谷川成人
    • 学会等名
      第31回 日本認知症学会学術集会 教育講演2「病因仮説再考」
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2012-10-26 – 2012-10-26
    • 招待講演
  • [学会発表] 蓄積タンパク質の解析から発症機構の解明、治療法の開発へ. 国立精神・神経医療研究センター病院2012

    • 著者名/発表者名
      長谷川成人
    • 学会等名
      第7回 精神医療セミナー
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2012-10-16 – 2012-10-16
    • 招待講演
  • [学会発表] 神経変性疾患の分子病態機序2012

    • 著者名/発表者名
      長谷川成人
    • 学会等名
      日本食品免疫学会2012年度大会 (JAFI2012) 「 シンポジウム1 」
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2012-09-14 – 2012-09-14
    • 招待講演
  • [学会発表] 神経疾患と異常タンパク質2012

    • 著者名/発表者名
      長谷川成人
    • 学会等名
      第13回北海道神経変性疾患治療研究会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2012-09-14 – 2012-09-14
    • 招待講演
  • [学会発表] 神経疾患における異常タンパク質のプロテオミクス解析.2012

    • 著者名/発表者名
      長谷川成人
    • 学会等名
      日本プロテオーム学会2012年大会 シンポジウムS5医学の最前線とプロテオミクス
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2012-07-27 – 2012-07-27
    • 招待講演
  • [学会発表] 神経変性疾患は「蛋白癌」か?2012

    • 著者名/発表者名
      長谷川成人
    • 学会等名
      名古屋大学グローバルCOEプログラム 機能分子医学への神経疾患・腫瘍の融合拠点 グローバルCOE第5回国内シンポジウム
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2012-07-19 – 2012-07-19
    • 招待講演
  • [学会発表] 「筋萎縮性側索硬化症:TDP-43の発見とその後」2012

    • 著者名/発表者名
      長谷川成人
    • 学会等名
      第53回神経病理学会総会シンポジウム2
    • 発表場所
      新潟
    • 年月日
      2012-06-30 – 2012-06-30
    • 招待講演
  • [学会発表] 「蛋白癌」としての神経変性疾患2012

    • 著者名/発表者名
      長谷川成人
    • 学会等名
      第53回神経学会総会シンポジウム: 神経変性疾患の病態解明・その病態とバイオマーカーの開発を目指して
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2012-05-25 – 2012-05-25
    • 招待講演
  • [備考] 認知症の原因タンパク質が正常タンパク質を異常に変換して脳内に広がることを実証

    • URL

      http://www.igakuken.or.jp/research/topics/2013/0307.html

  • [備考] 難病ALSや若年性認知症の患者に蓄積する 異常TDP-43の解析、病態を解明

    • URL

      http://www.igakuken.or.jp/research/topics/2012/0908.html

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公開日: 2018-02-02  

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