|
アミロイドβペプチド(Aβ)の脳内蓄積がアルツハイマー病(AD)の発症に中核的な役割を果す。アミロイド斑はAD病理を特徴づける異常構造物であるが、これを構成するAβの多くは第1・第2アミノ酸残基の切断と3番目のグルタミン酸が環状にピログルタミル化を受けたAβ3pEである。しかし、現行のモデルマウス(APP tg)では存在量が少なく、モデルマウス脳のアミロイド病理はAD脳と大きく異なる。Aβ3pE-42はAβ1-42 を上回る高い凝集性を示し、アミロイド形成の凝集核となることが示唆されている。本研究では、ピログルタミル化を行う主要酵素グルタミルシクラーゼ(QC)がアストロサイトに局在し、Aβ凝集によって惹起される炎症反応によって誘導されることを明らかにした(論文投稿中)。一方、マウス脳ではQCの大部分は膜画分に存在するのに対して、ヒト剖検脳では可溶性画分に回収された。また、ヒトおよびマウスQCを株化細胞に過剰発現させた実験では、ヒトQCは大部分培養液中から回収されるが、マウスQCは細胞内に留まる率が高いことが判った。これらの結果より、モデルマウスで細胞外Aβ3pEの蓄積が少ないことはQCの動態に関連すると考えられる。
一方、新技術として末梢循環血内に投与し、脳内の神経細胞にだけ遺伝子発現させる遺伝子治療用ベクターの開発を試み、ADモデルマウスに対して実験的遺伝子治療を行い、障害を受けた認知機能を野生型マウスレベルまで回復させることに成功した。従来の脳神経系の遺伝子治療ではベクターを直接脳内に導入する必要があったが、外科的手術を伴うため簡便性に欠け、またベクターの局所注入では広範な脳領域への遺伝子導入は困難であった。今回開発したウイルスベクターは、ADのように脳の広範囲に遺伝子導入を必要とする中枢疾患に応用可能であり、中枢疾患の遺伝子治療概念的進歩をもたらすと言ってよい。
|
