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含セレン酵素群および転写因子Nrf2は酸化ストレス防御機構の中心的役割を担う。研究開始前にNrf2ががん微小環境形成において重要な役割を担い転移抑制に働くことが示唆されていた。特に、全身Nrf2欠損マウスではがん細胞転移が促進することが示唆されたが、ミエロイド系細胞における活性酸素種シグナルの関与が考えられたが未だ詳細は不明であった。本研究ではこの成果を発展させ、がん微小環境における酸化ストレス防御機構の意義を明らかにすることを目的とした。平成２３年度にミエロイド系細胞特異的含セレン酵素群合成破綻マウスでは抑制性ミエロイド系細胞(MDSC)において活性酸素種の増加が見られ、がん転移が増加することがわかった。平成２４年度ではミエロイド系細胞特異的Nrf2遺伝子破綻マウス作製に成功した。このマウスのMDSCにおいても活性酸素種の増加が観察され、肺への転移が増加することが明らかになった。さらに、ミエロイド系細胞特異的含セレン酵素群およびNrf2の両者の二重欠損マウス作製にも成功した。この二重欠失マウスにおいては、さらに顕著な活性酸素種の増加およびがん転移の増加が観察された。以上の結果から、含セレン酵素群およびNrf2がミエロイド系細胞の活性酸素種レベルを調節することにより、そのがん抑制機能を制御することが明らかになった。この研究成果は、がん微小環境のミエロイド系細胞における酸化ストレス防御機構の意義の一端を明らかにするものである。この知見はミエロイド系細胞の活性酸素種レベルの制御、特に含セレン酵素群およびNrf2の活性制御を標的とした新たなががん転移の治療に非常に有益な情報を与えるものである。
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