骨髄内遊離癌細胞の転移形成能を左右するマイクロRNAの研究

2011 年度 実績報告書

• 研究領域: がん微小環境ネットワークの統合的研究
• 研究課題/領域番号: 23112514
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 石井 秀始 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (10280736)
• キーワード: マイクロRNA / ITC / 転移 / 消化器癌

研究概要

従来、白血病とは異なり、固形癌では末梢血や骨髄中に癌細胞が存在することは稀であり、仮に検出されても偶発的に固形病巣から零れ落ちてきたものと看做されていた。1981年、乳癌で初めて遊離癌細胞(ITC;Isolated Tumor Cells)が報告され、それ以後我々を含めた内外の研究者が固形癌患者に於けるITCの存在とその病理的意義を示した。ITCは主に骨髄の場において生物学的な活性が段階的に修飾され、転移しない良性ITCから転移能を獲得した悪性ITCに変化することが明らかとなった。その過程においては宿主ニッチ・微小環境(筋線維芽細胞・骨芽細胞・食細胞)からのサイトカイン等の刺激によりITCの悪性化に際してエピジェネティックな修飾が蓄積され、5-6個の内因性マイクロRNA発現に特徴ある変化が現れる。さらに細胞治療学的な手法により、特殊な配列を有する人工合成マイクロRNAを細胞に導入することにより細胞形質を大きく変換できる技術を整備した。【骨子】消化器癌の転移を左右する骨髄内遊離癌細胞のマイクロRNAを解明し、癌転移の早期診断および介入創薬に向けて、未来型医療の基盤を構築した。
【結果】本年度は当初の計画に基づいて、消化器癌患者の骨髄細胞につき、倫理委員会等の必要手続きを申請および承認を得た後に採取を実施し、高感度細胞分離装置で解析した。その結果、転移を有する患者とない患者のCD45(-)EpiCAM(+)の骨髄内上皮細胞を比較して特徴的なマイクロRNA分子が発現していることを明らかにした。現在知的財産整備と、産学連携での創薬準備に着手するとともにメカニズム解析を進めている。【考察】消化器癌患者の骨髄では、発現マイクロRNA分子種が上皮系パターンに偏倚していた。興味深い事に、造血系の細胞でも上皮系マイクロRNAを介した細胞の上皮化現象が行われており、この現象が原発巣の消化器癌からのケモカインおよび血中マイクロRNAによる遠隔効果である可能性が推測された。引き続き解明を急いでいる。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

消化器癌患者の骨髄サンプル集積、骨髄中のマイクロRNAの抽出等、順調に推移した。マイクロRNA標的の絞り込みが終了し、消化器癌患者の骨髄細胞に於ける新たな知見が得られた。

今後の研究の推進方策

消化器癌患者の骨髄細胞に於ける形質変化は、新規の診断および治療のシーズとなる可能性を秘めており、開発研究を着実に推進する。

研究成果

• [雑誌論文] Combination use of anti-CD133 antibody and SSA lectin can effectively enrich cells with high tumorigenicity (2011)
  • 著者名/発表者名: Moriwaki K, Okudo K, Haraguchi N, Takeishi S, Sawaki H, Narimatsu H, Tanemura M, Ishii H, Mori M, Miyoshi E
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 ページ: 1164-70
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.01923.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-125a-5p is an independent prognostic factor in gastric cancer, and inhibits the proliferation of human gastric cancer cells in combination with trastuzumab (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Mimori K, Fabbri M, Yokobori T, Sudo T, Tanaka F, Shibata K, Ishii H, Doki Y, Mori M
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 1;17 ページ: 2725-2733
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2132
  • 査読あり
• [雑誌論文] The significance of PITX2 overexpression in human colorectal cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirose H., Ishii H., Mimori K., Tanaka F., Takemasa I., Mizushima T., Ikeda M., Yamamoto H., Sekimoto Doki, Y., Mori, M.
  • 雑誌名: Ann Sure Oncol 巻: 18 ページ: 3005-3012
  • DOI: 10.1245/s10434-011-1653-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] STC2 : A Predictive Marker for Lymph Node Metastasis in Esophageal Squamous-Cell Carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Kita Y, Mimori K, Iwatsuki M, Yokobori T, Ieta K, Tanaka F, Ishii H, Okumura H, Natsugoe S, Mori M
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 18 ページ: 261-272
  • DOI: 10.1245/s10434-010-1271-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of Lgr5(+ve) Cancer Stem Cells in the Colon and Rectum (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Ishii H, Nishida N, Takemasa I, Mizushima T, Ikeda M, Yokobori T, Mimori K, Yamamoto H, Sekimoto M, Doki Y, Mori M
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 18 ページ: 1166-1174
  • DOI: 10.1245/s10434-010-1373-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Absence of CD71 transferrin receptor characterizes human gastric adenosquamous carcinoma stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohkuma M., Haraguchi N., Ishii H., Mimori K., Tanaka F., Kim HM., Shimomura M., Hirose H., Yanaga K., Mori M.
  • 雑誌名: Ann Surg.Oncol 巻: (Epub)
  • DOI: 10.1245/s10434-011-1739-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] The future prospects and subject of the liver cancer stem cells study for the clinical application (2011)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi N., Ishii H., Nagano H., Doki Y., Mori M.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: (Epub)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of recurrence-related microRNAs in the bone marrow of breast cancer patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Ota D, Mimori K, Yokobori T, Iwatsuki M, Kataoka A, Masuda N, Ishii H, Ohno S, Mori M
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 38 ページ: 955-962
  • DOI: 10.3892/ijo.2011.926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gain-of-function oncogenic mutations in TP53 enhance defined factor-mediated cellular reprogramming (2011)
  • 著者名/発表者名: Moon JH., Ishii H., Dewi DL., Kano Y., Yamamoto K., Nishikawa S., Fujiwara Y., Doki Y., Mori M.
  • 雑誌名: Nat Preceding
  • DOI: 10.1038/npre.2011.5681.1
  • 査読あり
• [学会発表] 肝臓癌幹細胞の分離・同定と治療標的化へ向けた検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原口直紹, 石井秀始, 永野浩昭, 土岐祐一郎, 森正樹
  • 学会等名: 第21回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 発表場所: 京都市国際交流会館(京都府)
  • 年月日: 2011-06-26
• [学会発表] 癌・固形腫瘍の診断・治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始、大重英行
  • 学会等名: 第21回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 発表場所: 京都市国際交流会館(京都府)
  • 年月日: 2011-06-25
• [学会発表] 肝細胞癌の再発・転移を制御するmicroRNAの探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 友國晃, 三森功士, 和田浩志, 小林省吾, 丸橋繁, 江口英利, 種村匡弘, 石井秀始, 永野浩昭, 土岐祐一郎, 森正樹
  • 学会等名: 第21回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 発表場所: 京都市国際交流会館(京都府)
  • 年月日: 2011-06-25
• [学会発表] 転移性大腸癌患者における骨髄中細胞の分画分析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下晋也, 石井秀始, 山本浩文, 三森功士, 友國晃, 西田尚弘, 原口直紹, 西村潤一, 竹政伊知郎, 水島恒和, 池田正孝, 関本貢嗣, 土岐祐一郎, 森正樹
  • 学会等名: 第21回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 発表場所: 京都市国際交流会館(京都府)
  • 年月日: 2011-06-25