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2012 年度 実績報告書

ユビキチン化と抑制性マイクロクラスターの分子イメージング解析

公募研究

研究領域細胞機能と分子活性の多次元蛍光生体イメージング
研究課題/領域番号 23113521
研究機関独立行政法人理化学研究所

研究代表者

横須賀 忠  独立行政法人理化学研究所, 免疫シグナル研究グループ, 上級研究員 (10359599)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
キーワード免疫学 / シグナル伝達
研究実績の概要

T細胞が抗原提示細胞と接着し情報の受け渡しを行う際、二つの細胞の接着面には、T細胞受容体(TCR)を核とするシグナル伝達分子の集合体TCRマイクロクラスターが形成される。TCRマイクロクラスターはT細胞活性化の最小ユニットとして働くが、抑制シグナルのドメインとしても機能することが分かってきた。本課題研究では、E3ユビキチンリガーゼc-ClbおよびCbl-bが形成する新規抑制性マイクロクラスターをイメージングし、TCRのインターナリゼーションやその下流のシグナル伝達分子の分解を介したTCRシグナルの終焉のメカニズム明らかにした。
c-CblおよびCbl-b欠損マウスを用い、TCR およびその下流のシグナル伝達分子のイメージング解析を行った。末梢のT細胞においては、Cbl-b欠損により、TCRマイクロクラスターの中心部への移動が遅延、TCR/CD3複合体のインターナリゼーションが障害をうけ、TCR/CD3は巨大な中心部超分子活性凝集(c-SMAC)となった。Cblの基質となりうるTCR下流のシグナル伝達分子の多くもTCRマイクロクラスターに凝集し、Cbl-b欠損による巨大なc-SMACへのリクルート、それによりT細胞活性化の遷延が引き起こされた。Cblのアダプター分子CIN85は、CIN85コンディショナル遺伝子欠損マウスから、単独での作用はなかった。TCRのインターナリゼーションに関与するダイナミンとクラスリンを解析した。ダイナミンはTCRマイクロクラスターとc-SMACの両方に、クラスリンはc-SMACに凝集することが分かった。Cblを介するTCRシグナルの抑制は、マイクロクラスターと-SMACの両方において、時間的空間的に行われていると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2013 2012

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Programmed cell death 1 forms negative costimulatory microclusters that directly inhibit T cell receptor signaling by recruiting phosphatase SHP22012

    • 著者名/発表者名
      Tadashi Yokosuka, Masako Takamatsu, Wakana Imanishi-Kobayashi, Akiko Hashimoto-Tane, Miyuki Azuma, Takashi Saito
    • 雑誌名

      Journal of Experimental Medicine

      巻: 209 ページ: 1201-1217

    • DOI

      10.1084/jem.20112741

    • 査読あり
  • [学会発表] Negative costimulatory microclusters inhibiting T cell-mediated inflammation2013

    • 著者名/発表者名
      Tadashi Yokosuka, Akiko Hashimoto-Tane, Takashi Saito
    • 学会等名
      JST-CREST International Symposium
    • 発表場所
      学術総合センター(東京)
    • 年月日
      2013-02-12 – 2013-02-13
  • [学会発表] Dynamic and cytoskeletal regulation of T cell activation2013

    • 著者名/発表者名
      Takashi Saito, Tadashi Yokosuka, Akiko Hashimoto-Tane
    • 学会等名
      RIKEN RCAI-University of Michigan Joint Workshop
    • 発表場所
      Detroit, USA
    • 年月日
      2013-01-16 – 2013-01-17
    • 招待講演
  • [学会発表] Essential role for intra- and intermolecular SH3-GUK interactions of CARMA1 in antigen receptor-induced NF-κB and JNK activation2012

    • 著者名/発表者名
      Hiromitsu Hara, Tadashi Yokosuka, Hideki Hirakawa, Chitose Ishihara, Shinsuke Yasukawa, Haruhiko Koseki, Hiroki Yoshida, Takashi Saito
    • 学会等名
      第41回日本免疫学会総会学術集会
    • 発表場所
      神戸国際会議場(神戸)
    • 年月日
      2012-12-05 – 2012-12-07
  • [学会発表] T細胞の抗原認識と免疫応答を司る活性化シグナルユニットの研究2012

    • 著者名/発表者名
      横須賀忠
    • 学会等名
      第4回千葉医学会賞受賞講演
    • 発表場所
      千葉大学医学部(千葉)
    • 年月日
      2012-06-20
    • 招待講演

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公開日: 2018-02-02  

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