• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2011 年度 実績報告書

低分子量GTP結合蛋白質Ralを介した細胞内ロジスティクス

公募研究

研究領域細胞内ロジスティクス:病態の理解に向けた細胞内物流システムの融合研究
研究課題/領域番号 23113702
研究機関東北大学

研究代表者

堀内 久徳  東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90291426)

キーワードRal / Muncl3-4 / カルシウムセンサー / 調節性開口放出 / Rab27 / GTP結合蛋白質
研究概要

我々は血小板における開口放出に低分子量GTP結合蛋白質Ralとそのエフェクターであるexocyst複合体およびRab27とそのエフェクターであるMuncl3-4が深く関わっている。Ralの抑制性制御因子Ral GTPase活性化因子(RalGAP)は長らく未知であったが、最近我々はRalGAPを同定し世界に先駆けて報告した(JBC,2009)。RalGAPはα活性サブユニットとβ調節サブユニットのヘテロ2量体であった。αサブユニットはmTOR活性を制御するRhebのGAPであるTSC2に相同性があり、哺乳類では脳で優位に発現するα1、肺・肝・膀胱で優位に発現するα2の2遺伝子が存在した。本研究ではRal・RalGAPの制御する開口放出、エンドサイトーシス制御の研究を発展させるとともに、KOマウスを最大限に利用して生理的および病態におけるRal・RalGAPが制御する細胞内ロジスティクの役割を個体レベルで解明する。また、Rab27とMuncl3-4の制御機構やRal-exocyst複合体系との関わりも解明する事を目指した。本年度はT Martin博士(Wisconsin大学)との共同研究で、Ca2+/リン脂質結合ドメインであるC2ドメインをN末端とC末端に持つMuncl3-4の両方のC2ドメインが血小板等の顆粒放出に重要であること、さらに両方のC2ドメインにはカルシウムイオンが実際に結合し、SNARE分子を含有するliposomeを用いた解析によってMuncl3-4はCa2+依存的にSNARE複合体形成を制御する開口放出のCa2+センサーとして機能することを明らかにし、Muncl3-4が放出のカルシウムセンサーとして機能することを明らかにした(JCB in press)。さらに、Muncl3-4が原因である遺伝病の迅速診断法を開発した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Ralに関する研究は現在進行中であるが、本年度は、Muncl3-4が放出のカルシウムセンサーとして機能することを明らかにし(JCB in press)、さらに、Muncl3-4が原因である遺伝病の迅速診断法を開発し(Blood,2011)、論文を2報発表する事ができた。

今後の研究の推進方策

RalおよびRalGAPによる開口放出機構について、細胞生物学的にさらに深く解明するとともに、完成しているRalGAP遺伝子欠損マウスを用いて開口放出が障害された病態におけるRalおよびRalGAPの役割を解明する。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Munc13-4 reconstitutes Ca^<2+>-dependent SNARE-mediated membrane fusion2012

    • 著者名/発表者名
      K Boswell
    • 雑誌名

      J Cell Biol

      巻: 197 ページ: 301-312

    • DOI

      10.1083/jcb.201109132

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Rapid diagnosis of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 3 (FHL3) by flow cytometric detection of intraplatelet Munc13-4 protein2011

    • 著者名/発表者名
      Y Murata
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 118 ページ: 1225-1230

    • DOI

      10.1182/blood-2011-01-329540

    • 査読あり
  • [学会発表] 血小板顆粒放出の分子メカニズム2011

    • 著者名/発表者名
      堀内久徳
    • 学会等名
      第73回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      20111014-20111016

URL: 

公開日: 2013-06-26  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi