胃がんおよび大腸がんの発症における細胞質病原体センサー蛋白の役割の解明

2012 年度 実績報告書

• 研究領域: 感染・炎症が加速する発がんスパイラルとその遮断に向けた制がんベクトル変換
• 研究課題/領域番号: 23114505
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 今村 龍 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (10311680)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 自然免疫 / NLRファミリー蛋白 / 胃がん / 獲得免疫

研究実績の概要

胃がんや大腸がんは、その発症において感染細菌や常在細菌と宿主の相互作用が重要である。一方、NLR蛋白は、細胞膜のTLR蛋白と同様に、病原微生物を認識し、炎症応答を惹起する細胞質センサーである。我々は、自ら発見したNLR蛋白のPYNODが炎症応答を阻害することを示してきた。すなわち、PYNODは抑制型のNLR蛋白であり、胃がんや大腸がんの発症にも影響を与える可能性がある。PYNODの生理的、病理的役割を明らかにするために、PYNOD欠損マウスを樹立し、解析を行ってきた。PYNOD欠損マウスから調整したマクロファージについて自然免疫系の反応性を調べたところ、炎症性サイトカインの産生は正常であった。また、高濃度のLPS投与によるエンドトキシンショック誘導実験についても、野性型と比較して生存率や血清中のサイトカイン濃度について、明らかな差は認められなかった。しかしT細胞依存性遅延型過敏性応答のマウスモデルであるトリニトロクロロベンゼン(TNCB)接触過敏性応答を検討したところ、PYNOD欠損マウスの獲得免疫応答が野性型と比較し著しく低下していることが判明した。
胃がんの発生においては、Wntシグナル亢進およびプロスタグランディンE2 産生が重要と考えられている。これら双方のシグナルを活性化したマウスモデルでは高頻度に胃がんの発生が認められる。我々はこのモデルにおいてPYNODの発現が著明に上昇していることを発見し、このマウスとPYNOD欠損マウスおよびPYNODトランスジェニックマウスとの交配を行い、さらなる遺伝子改変マウスを作製したが、現在もなお解析の途中段階にある。
さらに、ヒト胃がん患者のサンプルについてヒトPYNODの発現を定量PCRで検討したところ、papillary型の胃がんについて、約50％の症例でPYNODの発現が、腫瘍部位で上昇しているという結果を得た。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Pyropotic cells externalize eat-me and release find-me signals and efficiently engulfed by macrophages. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wang, Q., Imamura, R., Motani, K., Kushiyama, H., Nagata, S., and Suda, T.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.193/intimm/dxs161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fas ligand has a greater impact than TNF-alpha on apoptosis and inflammation in ischemic acute kidney injury. (2012)
  • 著者名/発表者名: Furuichi, K., Kokubo, S., Hara, A., Imamura, R., Wang, Q., Kitajima, S., Toyama, T., Okumura, T., Matsushima, K., Suda, T., Mukaida, N., Kaneko, S., and Wada, T.
  • 雑誌名: Nephron Extra 巻: 2 ページ: 27-38
  • DOI: 10.1159/000335533
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of the PI3K/Akt pathway and autophagy in TLR3 signaling-induced apoptosis and growth arrest of human prostate cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Harashima, N., Inao, T., Imamura, R., Okano, S., Suda. T., and Harada, M.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: 61 ページ: 667-676
  • DOI: 10.1007/s00262-011-1132-1
  • 査読あり
• [学会発表] Functional analyses of PYNOD (NLRP10) in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: mamura, R., and Suda, T.
  • 学会等名: 3rd International Symposium on Carcinogenic Spiral and International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa
  • 発表場所: Kanazawa Excel Hotel Tokyu
  • 年月日: 2013-01-24 – 2013-01-25
• [学会発表] The role of NLRP3 in the induction of cytokine gene expression in tumor cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita, T., Imamura, R., and Suda, T,
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-11 – 2012-12-14
• [学会発表] Functional analyses of PYNOD (NLRP10) in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Imamura, R. and Suda, T.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2012-12-05 – 2012-12-07
• [図書] サイトカインのすべて インターロイキン14 (IL-14) (2012)
  • 著者名/発表者名: 今村 龍
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] がん進展制御研究所ホームページ
  • URL: http://www/kanazawa-u.ac.jp/~ganken
• [備考] 免疫炎症制御研究分野ホームページ
  • URL: http://web.kanazawa-u.ac.jp/~cdmtd/index.html