| 研究実績の概要 |
スフィンゴシン1-リン酸（S1P）は脂質メディエーターとしての役割以外に，スフィンゴ脂質がグリセロリン脂質へ代謝される際の分岐点に位置する重要な代謝中間体という側面も持つ。我々は前年度までにS1P代謝経路における反応の全容を明らかにし，この経路に関わる新規因子としてアルデヒドデヒドロゲナーゼALDH3A2を同定している。本年度はさらに哺乳類アシルCoA合成酵素ACSL1-6, ACSVL4, ACSBG1がALDH3A2の下流でS1P代謝に関わることを明らかにした。また，ALDH3A2が欠損した細胞でもS1P代謝が一部残っていたことから，ALDH3A2以外のアルデヒドデヒドロゲナーゼの関与が考えられていた。我々は本年度にALDH3B1にそのような活性があることを明らかにした。ALDH3B1は中鎖から長鎖アルデヒドに活性を示し，C末端での脂質修飾を介して細胞膜に局在することも明らかにした。
ALDH3A2遺伝子は，皮膚神経疾患であるシェーグレン・ラルソン症候群（SLS）の原因遺伝子として知られる。我々はALDH3A2のノックアウトマウスを作成し，SLSのモデルマウスとなりうるか検討した。しかし，ALDH3A2ノックアウトマウスは皮膚，神経系において明確な異常を示さなかった。皮膚におけるヘキサデセナール（S1P代謝産物）に対する活性は野生型と比べて顕著には低下していなかったことから，マウスではヒトと違い，他のアルデヒドデヒドロゲナーゼの関与が大きいことが示唆された。
フィトスフィンゴシン1-リン酸（PHS1P）もS1Pと同様，長鎖塩基1-リン酸の１種である。我々はPHS1PがS1Pの代謝と殆ど同様の経路で代謝されるものの，最後の段階でアルファ酸化を受け，炭素数が１つ短い奇数鎖脂肪酸となるということを酵母での実験から明らかにした。
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