プロスタグランディンE受容体EP4シグナル制御による大動脈瘤の治療開発

2011 年度 実績報告書

• 研究領域: 生命応答を制御する脂質マシナリー
• 研究課題/領域番号: 23116514
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 横山 詩子 横浜市立大学, 医学部, 講師 (70404994)
• キーワード: プロスタグランディン / 弾性線維 / 大動脈瘤 / 血管リモデリング

研究概要

血管疾患の中でも動脈瘤は根本的治療がなく、その病態機序解明は重要な検討課題である。我々は、動脈瘤形成において重要や役割を果たすサイトカインや弾性線維の分解に関与するMMPの活性を検討し、動脈瘤の進展を抑制する治療法の開発を行うこと目的とし研究を行い、以下の結果を得た。
(1)プロスタグランディンE受容体EP4シグナルは、ヒト動脈瘤からの血管平滑筋細胞でIL-6の産生とのMMP-2活性を促進した。(2)17例のヒト大動脈瘤病変部位で、弾性線維の形成の低下と、EP4の発現に有意な相関があった。(3)EP4欠損マウスではカルシウムクロライド誘発による大動脈瘤の発生が抑制された。(4)EP4とApoEのダブルノックアウトマウスではアンジオテンシンIIによる大動脈瘤の発生が抑制された。(5)EP4シグナルの抑制が大動脈瘤の進行を抑制することが強く示唆されたため、ApoE欠損マウスにアンジオテンシンIIを投与する大動脈瘤モデルを用いてEP4拮抗薬の治療効果を検討した。0.01-0.5mg/kg/dayのEP4拮抗薬の経口投与(一日一回投与)で45-87%の有意な抑制が認められ、また、組織学的検討でも弾性線維の分解が抑制されていた。さらに腹部大動脈組織を用いてザイモグラフィーを行ったところ、EP4拮抗薬はMMP-2活性を有意に抑制した。(6)マウスでの治療効果をさちにヒト大動脈瘤組織で検討したところ、IL-6産生(0.7±0.06倍)とMMP-2活性(0.6±0.06倍)を有意に抑制した以上の結果より、EP4シグナルの抑制は弾性線維分解を抑制することで大動脈瘤の進行を抑制する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

臨床検体の採取や、動物実験が滞りなく行え、再現性のある結果が得られたため。

今後の研究の推進方策

EP4拮抗薬がマウス大動脈瘤形成を抑制する、という結果が得られたことより、H24年度は、さらにEP4拮抗薬が大動脈瘤にたいして退縮効果があるかどうかを検討する。技術的な困難は予想されない。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of EP4 signaling Attenuates Aortic Aneurysm Formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 ページ: e36724
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0036724
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of ascorbic acid on reactive oxygen species production in chemotherapy and hyperthermia in prostate cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukumura H
  • 雑誌名: J Physiol Sci. 巻: 62 ページ: 251-257
  • DOI: 10.1007/s12576-012-0204-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclic AMP and Epac in the regulation of tissue fibrosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Insel PA
  • 雑誌名: Br J Pharmacol. 巻: 166 ページ: 447-456
  • DOI: 10.1111/j.1476-5381.2012.01847.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Phosphodiesterase Type 3 Dilates the Rat Ductus Arteriosus without Inducing Intimal Thickening (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa Y, Yokoyama U, Iwamoto M, Oshikawa J, Okumura S, Sato M, Yokota S, Masuda M, Asou T, Isikawa Y
  • 雑誌名: Circ J 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-dose Thromboxane A2 Receptor Stimulation Promotes Closure of the Rat Ductus Arteriosus with Minimal Adverse Effects (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokota T, Aida T, Ichikawa Y, Fujita T, Yokoyama U, Minamisawa S
  • 雑誌名: Pediatr Res 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secretoglobin 3A2 suppresses bleomycin-induced pulmonary fibrosis by TGFbeta signaling down-regulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurotani R, Okumura S, Matsubara T, Yokoyama U, Buckley JR, Tomita T, Kezuka K, Nagano T, Esposito D, Taylor TE, Gillette WK, Ishikawa Y, Abe H, Ward JM, Kimura S
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(22) ページ: 19682-19692
  • DOI: 10.1074/jbc.M111.239046
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Roles of Cytochrome P450 in Ischemic Heart Diseas (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Yokoyama U, Fujita T, Okumura S, Ishikawa Y
  • 雑誌名: Curr Drug Metab 巻: 12(6) ページ: 526-532
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular mechanism of the regulation of vascular elastic fiber formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Shioda A, Ishiwata R, Suzuki S, Masuda M, Asou T, Aoki H, Sugimoto Y, Nakamura T, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 89^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: 長野県松本文化体育館(長野県)(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-31
• [学会発表] Prostaglandin E2-EP4 signaling may play a role in intimal thickening that precedes atherosclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kumagaya S,_Yokoyama U, Iwai K, Nishihara H, Ishikawa Y, Minamisawa S
  • 学会等名: The 89^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: 長野県松本文化体育館(長野県)
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 3D cellular multi-layers of rat smooth muscle cells has a potential as a novel ex vivo vascular model (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata R, Yokoyama U, Kadowaki K, Matsusaki M, Akashi M, Ishikawa Y, Minamisawa S
  • 学会等名: The 89^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: 長野県松本文化会館(長野県)
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] Inhibition of EP4 Signaling Attenuates Mouse Aortic Aneurysm Formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Jin MH, Kato Y, Ishiwata R, Suzuki S, Masuda M, Asou T, Aoki H, Sugimoto Y, Nakamura T, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 76^<rd> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県)
  • 年月日: 2012-03-17
• [学会発表] EP4シグナル抑制による大動脈瘤治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石渡遼, 横山詩子, 熊谷駿, 金美花, 加藤優子, 鈴木伸一, 益田宗孝, 青木浩樹, 杉本幸彦, 南沢享, 石川義弘
  • 学会等名: 新学術領域研究「脂質マシナリー」若手ワークショップ
  • 発表場所: 東京大学薬学部(東京都)
  • 年月日: 2012-02-02
• [学会発表] Prostaglandin EP4 Signaling Negatively Regulates Vascular Elastic Fiber Assembly (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Kato Y, Suzuki S, Masuda M, Asou T, Aoki H, Sugimoto Y, Nakamura T, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 2^<nd> Molecular Cardiovascular Conference II
  • 発表場所: キロロリゾートホテルピアノ(北海道)
  • 年月日: 2011-09-03
• [学会発表] 臨床から基礎医学研究へ-豊かな感受性を持とう」基礎研究者育成プロジェクト (2011)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 第1回リトリート
  • 発表場所: 東京大学医学部(東京都)(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-20
• [学会発表] Three dimensional cellular multi-layer technology utilized evaluation of elastic fiber formation and phenotype of rat vascular smooth muscle cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata R, Yokoyama U, Kadowaki K, Matsusaki M, Akashi M, Ishikawa Y, Minamisawa S
  • 学会等名: The 7th Japan-China-Korea Pediatric Heat Forum
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県)
  • 年月日: 2011-07-08
• [備考]
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/index.html