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2011 年度 実績報告書

プロスタグランジン類およびそれらの代謝物による代謝疾患制御

公募研究

研究領域生命応答を制御する脂質マシナリー
研究課題/領域番号 23116516
研究機関大阪薬科大学

研究代表者

藤森 功  大阪薬科大学, 薬学部, 講師 (70425453)

キーワードプロスタグランジン / 肥満 / 代謝物 / 代謝異常
研究概要

代謝疾患の一つである肥満と肥満に起因して発症する糖尿病、高脂血症や動脈硬化症などの代謝疾患の制御におけるプロスタグランジン(PG)類とそれらの代謝物の機能に注目して研究を行った。
PGD_2が脂肪細胞の分化を活性化するが、その活性化機構として、PGD2受容体であるDP2受容体を介して活性化するものに加え、脂肪細胞においてΔ^<12>-PGJ_2がPGD_2の主な代謝物であることをLC-MS解析により同定し、さらにPPARγに結合することにより脂肪細胞の分化を活性化することを明らかにした。
動物を用いた解析については、L-PGDS遺伝子の脂肪組織特異的欠損マウスの作製を開始し、Jackson Laboratory社から購入した脂肪細胞特異的プロモーターであるFabp4プロモーターの下流にcrerecombinase遺伝子を結合したコンストラクト有するマウスと、作製したflox/L-PGSマウスの交配を開始し、脂肪細胞特異的にL-PGDS遺伝子を欠損するマウスを作製し解析を行っている。さらに、同様に脂肪組織特異的なプロモーターであるFabp4プロモーターにL-PGDS遺伝子を連結したコンストラクトを作製し、遺伝子改変マウスの作製を開始した。また、PGE_2合成酵素であるmPGES-1遺伝子欠損マウスを入手し、肥満制御におけるmPGES-1遺伝子の役割についての解析も開始した。
次に、脂肪細胞においてPGF_<2α>やPGE_2はCOX-2遺伝子の発現増強を伴って脂肪細胞の初期分化の進展を強力に抑制するが、分化開始3時間後にはその抑制は破綻する。その破綻メカニズムの解析を行い、現在までのところ、cAMPを介したシグナル伝達経路がCOX-2遺伝子の発現制御に関わっていること、また、cAMPにより制御される転写因子のCREBが重要であることが分かった。現在さらに詳細な検討を行っている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

・PGD_2に脂肪細胞分化活性化機構について解明した。
・プロスタグランジンによる脂肪細胞の初期分化抑制の破綻機構の一部が解明できた。
・脂肪組織特異的にL-PGDS遺伝子を欠損するマウスを作製し、解析を行っている。
・脂肪組織特異的L-PGDS発現マウスの作製に着手した。
・mPGES-1遺伝子欠損マウスを用いた肥満制御機構の解析に着手した。

今後の研究の推進方策

・遺伝子改変マウスを用いて、プロスタグランジンによる代謝疾患制御との関連の解析を推進する。
・プロスタグランジンによる脂肪細胞の初期分化抑制の破綻機構を解明する。
・プロスタグランジンによる代謝疾患制御における、ヒトとマウスの共通性について解析する。

  • 研究成果

    (28件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (11件) (うち査読あり 10件) 学会発表 (16件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Very long chain-fatty acids enhance adipogenesis through co-regulation of Elovl3 and PPARγ in 3T3-L1 cells2012

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi, T.
    • 雑誌名

      Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.

      巻: (印刷中)

    • DOI

      10.1152/ajpendo.00623.2011

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Differential expression and function of alternative splicing variants of human liver X receptor α2012

    • 著者名/発表者名
      Endo-Umeda, K.
    • 雑誌名

      Mol.Pharm.

      巻: 81 ページ: 800-810

    • DOI

      10.1124/mol.111.077206

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lipocalin-type prostaglandin D synthase protects against oxidative stress-induced neuronal cell death2012

    • 著者名/発表者名
      Fukuhara, A.
    • 雑誌名

      Biochem.J.

      巻: 443 ページ: 75-84

    • DOI

      10.1042/BJ20111889

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Rapid degradation of cyclooxygenase-1 and hematopoietic prostaglandin Dsynthase through ubiquitin-proteasome system in response to intracellular calcium level2012

    • 著者名/発表者名
      Yazaki, M.
    • 雑誌名

      Mol.Biol.Cell

      巻: 23 ページ: 12-21

    • DOI

      10.1091/mbc.E11-07-0623

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prevention of paraquat-induced apoptosis in human neuronal SH-SY5Y cells by lipocalin-type prostaglandin D synthase2012

    • 著者名/発表者名
      Fujimori, K.
    • 雑誌名

      J.Neurochem.

      巻: 120 ページ: 279-291

    • DOI

      10.1111/j.1471-4159.2011.07570.x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Antiadipogenic effect of dietary apigenin through activation of AMPK in 3T3-L1 cells2011

    • 著者名/発表者名
      Ono, M.
    • 雑誌名

      J.Agric.Food Chem.

      巻: 59 ページ: 13346-13352

    • DOI

      10.1021/jf203490a

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Protective effects of quercetin against hydrogen peroxide-induced apoptosis in human neuronal SH-SY5Y cells2011

    • 著者名/発表者名
      Suematsu, N.
    • 雑誌名

      Neurosci.Lett.

      巻: 504 ページ: 223-227

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2011.09.028

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Adipokine ganglioside GM2 activator protein stimulates insulin secretion2011

    • 著者名/発表者名
      Higashi, K.
    • 雑誌名

      FEBS Lett.

      巻: 585 ページ: 2587-2591

    • DOI

      10.1016/j.febslet.2011.07.012

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel suppression mechanism operating in early phase of adipogenesis by positive feedback loop for enhancement of cyclooxygenase-2 expression through prostaglandin F_<2α> receptor-mediated activation of MEK/ERK-CREB cascade2011

    • 著者名/発表者名
      Ueno, T.
    • 雑誌名

      FEBS J.

      巻: 278 ページ: 2901-2912

    • DOI

      10.1111/j.1742-4658.2011.08213.x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Niacin promotes adipogenesis by reducing production of anti-adipogenic PGF_<2α> through suppression of C/EBPβ-activated COX-2 expression2011

    • 著者名/発表者名
      Fujimori, K.
    • 雑誌名

      Prostaglandins Other Lipid Mediat.

      巻: 94 ページ: 96-103

    • 査読あり
  • [雑誌論文] プロスタグランジンによる脂肪細胞の分化制御の分子機構2011

    • 著者名/発表者名
      藤森功
    • 雑誌名

      日本応用酵素協会誌

      巻: 46 ページ: 1-12

  • [学会発表] 脂肪細胞におけるHDAC阻害剤による脂肪酸合成抑制2012

    • 著者名/発表者名
      柚山美希
    • 学会等名
      日本薬学会第132回年会
    • 発表場所
      北海道大学
    • 年月日
      20120300
  • [学会発表] 神経細胞におけるH_2O_2誘導アポトーシスに対するケルセチンの保護効果2012

    • 著者名/発表者名
      末松那実子
    • 学会等名
      日本薬学会第132回年会
    • 発表場所
      北海道大学
    • 年月日
      20120300
  • [学会発表] アピゲニンによるAMPK活性化を介した脂肪細胞の分化抑制機構2012

    • 著者名/発表者名
      小野真冬
    • 学会等名
      日本薬学会第132回年会
    • 発表場所
      北海道大学
    • 年月日
      20120300
  • [学会発表] プロスタグランジンによる脂肪細胞分化制御の分子機構2011

    • 著者名/発表者名
      藤森功
    • 学会等名
      第3回脂質メディエーターワークショップ
    • 発表場所
      立命館大学びわこキャンパス(招待講演)
    • 年月日
      20111200
  • [学会発表] A novel SOX5 splicing isoforms expressed in mouse brain during sleep2011

    • 著者名/発表者名
      Nagata, N.
    • 学会等名
      WorldSleep2011
    • 発表場所
      京都国際会館
    • 年月日
      20111000
  • [学会発表] COX-2のメチル化による脂肪細胞の分化抑制機構の解析2011

    • 著者名/発表者名
      木村紘子
    • 学会等名
      フォーラム2011:衛生薬学・環境トキシコロジー
    • 発表場所
      金沢エクセルホテル東急
    • 年月日
      20111000
  • [学会発表] 脂肪細胞におけるPGE合成酵素の同定と機能解析2011

    • 著者名/発表者名
      矢野睦美
    • 学会等名
      フォーラム2011:衛生薬学・環境トキシコロジー
    • 発表場所
      金沢エクセルホテル東急
    • 年月日
      20111000
  • [学会発表] HDAC阻害剤による脂肪細胞分化抑制機構の解明2011

    • 著者名/発表者名
      柚山美希
    • 学会等名
      第61回日本薬学会近畿支部大会
    • 発表場所
      神戸学院大学
    • 年月日
      20111000
  • [学会発表] ケルセチンによる神経細胞のアポトーシス抑制機構2011

    • 著者名/発表者名
      末松那実子
    • 学会等名
      第61回日本薬学会近畿支部大会
    • 発表場所
      神戸学院大学
    • 年月日
      20111000
  • [学会発表] アピゲニンによる脂肪細胞分化抑制機構の解明2011

    • 著者名/発表者名
      小野真冬
    • 学会等名
      第61回日本薬学会近畿支部大会
    • 発表場所
      神戸学院大学
    • 年月日
      20111000
  • [学会発表] COX-2のメチル化を介した脂肪細胞の分化制御機構の解析2011

    • 著者名/発表者名
      木村紘子
    • 学会等名
      第84回日本生化学会大会
    • 発表場所
      京都国際会館
    • 年月日
      20110900
  • [学会発表] 脂肪細胞におけるPGE合成酵素の同定と機能解析2011

    • 著者名/発表者名
      矢野睦美
    • 学会等名
      第84回日本生化学会大会
    • 発表場所
      京都国際会館
    • 年月日
      20110900
  • [学会発表] ウシ由来GMP reductaseの発現と機能解析2011

    • 著者名/発表者名
      篠原貴宏
    • 学会等名
      第84回日本生化学会大会
    • 発表場所
      京都国際会館
    • 年月日
      20110900
  • [学会発表] Protective effect of lipocalin-type prostaglandin D synthase against oxidative stress-induced cell death in SH-SY5Y cells2011

    • 著者名/発表者名
      Inui, T.
    • 学会等名
      36th FEBS Congress
    • 発表場所
      Torino (Italy)
    • 年月日
      20110600
  • [学会発表] COX-2のメチル化を介した脂肪細胞の分化制御機構の解析2011

    • 著者名/発表者名
      木村紘子
    • 学会等名
      第5回日本エピジェネティクス研究会年会
    • 発表場所
      KKRホテル熊本
    • 年月日
      20110500
  • [学会発表] 脂肪細胞におけるPGE合成酵素の同定と機能解析2011

    • 著者名/発表者名
      矢野睦美
    • 学会等名
      第58回日本生化学会近畿支部例会
    • 発表場所
      関西医科大学(大阪)
    • 年月日
      20110500
  • [備考]

    • URL

      http://www.oups.ac.jp/kenkyu/kenkyuushitu/seitaibougyo.html

URL: 

公開日: 2013-06-26  

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