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2011 年度 実績報告書

ポリ(ADP-リボシル)化による細胞の分裂と運動の制御

公募研究

研究領域翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻
研究課題/領域番号 23117527
研究機関公益財団法人がん研究会

研究代表者

清宮 啓之  公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター・分子生物治療研究部, 部長 (50280623)

キーワードがん / ポリ(ADP-リボシル)化酵素 / 翻訳後修飾 / 細胞分裂
研究概要

本研究は、ポリ(ADP-リボシル)化酵素タンキラーゼ1による蛋白質の翻訳後修飾シグナルが、染色体分配および細胞運動をどのように制御し、その破綻がどのようにがん悪性化形質をもたらすかを解明することを目的とする。今年度は以下の成果を得た。まず、タンキラーゼ1の過剰発現は同結合蛋白質であるTRF1のポリ(ADP-リボシル)化を亢進させ、TRF1のユビキチン分解を導くことにより、がん遺伝子オーロラAの過剰発現による細胞分裂異常(細胞質分裂の失敗に伴う四倍体化)を抑制することを見出した。過剰発現したオーロラAは本来、TRF1をリン酸化し、微小管による動原体の捕捉を阻害することを見出した。小分子干渉RNAでTRF1を枯渇させた細胞では、オーロラAを過剰発現しても微小管による動原体捕捉の異常が認められなかった。興味深いことに、TRF1枯渇細胞では微小管による動原体捕捉が過度に亢進している傾向が見出された。これらの結果から、タンキラーゼ1はTRF1のポリ(ADP-リボシル)化を通じてTRF1の蛋白質量を制御し、ひいては染色体分配の精度を保証している可能性が示唆された。オーロラAの過剰発現など、ある種の発がん初期過程では、この系が破綻することによって染色体不安定性がもたらされるものと予想された。一方、我々が以前同定したタンキラーゼ1結合蛋白質TAB182を枯渇させると、細胞の運動能が亢進した。我々はすでに、TAB182がタンキラーゼ1によってポリ(ADP-リボシル)化を受けることを試験管内の検討で明らかにしており、今回、タンキラーゼ1とTAB182の相互作用およびポリ(ADP-リボシル)化反応が、細胞運動を制御している可能性を見出した。これらの分子基盤をさらに詳細に解明することにより、ポリ(ADP-リボシル)化修飾シグナルを標的とした、新たながん治療法への道筋が開拓されると期待される。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

タンキラーゼ1とTRF1の機能的均衡による染色体分配の制御メカニズムの解析については、当初の計画以上に大きな進展があった。このため、同計画により多くのマンパワーを充当したことにより、タンキラーゼ1とTAB182の相互作用を介した細胞運動の制御メカニズムの解析については、当初の計画のうち、一部は未着手に終わった。但し、細胞運動の方の実験もデータ自体は予想通りに得られており、流れとしては順調に進展している。

今後の研究の推進方策

タンキラーゼ1過剰発現細胞およびTRF1枯渇細胞にて、核膜崩壊から細胞分裂後期までの所要時間と、紡錘体チェックポイントの厳格性の因果関係を調べる。さらに、TRF1枯渇細胞およびノックアウト細胞における微小管・動原体捕捉および染色体不安定性(異数性)を免疫染色およびFISHで検討する。これらの検討により、タンキラーゼ1とTRF1による染色体分配の制御メカニズムと、その破綻による染色体不安定性の様態を明らかにする。一方、タンキラーゼ1およびTAB182を過剰発現もしくは枯渇させた細胞株について、アクチン繊維の発達の有無、アクチン脱重合因子コフィリンおよび上流シグナルの変化、浸潤能などを調べる。また、タンキラーゼ1阻害剤がこれらにどのような影響を及ぼすかを調べ、細胞運動およびがん浸潤に対するポリ(ADP-リボシル)化の関与を明らかにする。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (9件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Telomestatin impairs glioma stem cell survival and growth through the disruption of telomeric G-quadruplex and inhibition of the proto-oncogene, c-Myb2012

    • 著者名/発表者名
      Miyazaki T
    • 雑誌名

      Clin Cancer Res

      巻: 18 ページ: 1268-80

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tankyrase-1 function at telomeres and during mitosis is regulated by Polo-like kinase-1-mediated phosphorylation2012

    • 著者名/発表者名
      Ha GH
    • 雑誌名

      Cell Death Differ

      巻: 19 ページ: 321-32

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fission yeast Pot1 and RecQ helicase are required for efficient chromosome segregation2011

    • 著者名/発表者名
      Takahashi K
    • 雑誌名

      Mol Cell Biol

      巻: 31 ページ: 495-506

    • 査読あり
  • [学会発表] テロメア動態のネットワーク解析と薬剤反応性研究への応用2012

    • 著者名/発表者名
      村松由起子
    • 学会等名
      「修飾シグナル病」学術領域の新展開
    • 発表場所
      東大医科学研究所(東京都)
    • 年月日
      2012-01-28
  • [学会発表] Regulation of chromosome segregation by a telomeric protein TRF12011

    • 著者名/発表者名
      清宮啓之
    • 学会等名
      日仏がん研究ワークショップ
    • 発表場所
      Mercure Montpellier Centre(フランス・モンペリエ)(招待講演)
    • 年月日
      2011-11-22
  • [学会発表] Telomere fingerprinting for drug sensitivity studies and cancer cell biology2011

    • 著者名/発表者名
      清宮啓之
    • 学会等名
      ニース大学招待セミナー
    • 発表場所
      ニース大学(フランス・ニース)(招待講演)
    • 年月日
      2011-11-21
  • [学会発表] がん治療応用を目指したテロメア研究の現況2011

    • 著者名/発表者名
      清宮啓之
    • 学会等名
      医薬ライセンシング協会第236回月例会
    • 発表場所
      学士会館(東京都)(招待講演)
    • 年月日
      2011-11-15
  • [学会発表] Involvement of the telomeric protein TRF1 in regulation of chromosome segregation2011

    • 著者名/発表者名
      大石智一
    • 学会等名
      第15回日本癌学会学術集会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県)
    • 年月日
      2011-10-05
  • [学会発表] ポリ(ADP-リボシル)化酵素タンキラーゼ1の新たな分子機能2011

    • 著者名/発表者名
      清宮啓之
    • 学会等名
      第84回日本生化学会大会シンポジウム「ADP-リボシル化によるシグナル伝達制御」
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府)(招待講演)
    • 年月日
      2011-09-21
  • [学会発表] がんとは何でしょう?2011

    • 著者名/発表者名
      清宮啓之
    • 学会等名
      新学術領域研究「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」青少年・市民公開講座~いま知っておきたい「がん」のこと~
    • 発表場所
      福島県立医科大学(福島県)(招待講演)
    • 年月日
      2011-09-17
  • [学会発表] テロメアを起点とした創薬シーズ開発と新たながん生物学研究への展開2011

    • 著者名/発表者名
      清宮啓之
    • 学会等名
      愛媛大学第4回分子病態医学セミナー
    • 発表場所
      愛媛大学(愛媛県)(招待講演)
    • 年月日
      2011-09-07
  • [学会発表] テロメア蛋白質TRF1の染色体分配への関与2011

    • 著者名/発表者名
      大石智一
    • 学会等名
      第15回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 発表場所
      ホテル日航東京(東京都)
    • 年月日
      2011-06-24
  • [備考]

    • URL

      http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/molecular_biotherapy/index.html

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公開日: 2013-06-26  

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