| 研究概要 |
タンパク質Cys残基のチオールSH基は,周囲のレドックス環境に応じて形成・開裂するdisulfide結合を介してタンパク質の高次構造を決定するものと考えられている。しかし近年,NO付加によるS-nitrosylation,NO由来活性窒素酸化物により生成する8-nitro cGMP付加によるS-guanylation,H_2Sに由来するSH付加によるS-sulfhydration,さらにはメチオニン代謝物homocysteine付加によるS-homocysteinylationなど様々な化学修飾を受けることが明らかとなり,活性酸素あるいは生理活性ガス・アミノ酸シグナルの受容器(センサー)として働く可能性が浮上している。我々はCys生合成とH2_S産生の生理的意義を明らかにするため,その両者に必須のTranssulfuration酵素であるcystathionine beta-synthase(CBS)とcystathionine gamma-lyase(CSE)の遺伝子欠損マウスを作成・解析してきたが,共にホモシステイン血症を示すそれらのマウスに見られる病態がチオール基修飾による可能性を調べている。
本年度はまず,世界で初めてのH_2Sガス組織イメージングを行った。マウス腎臓切片を銀板状にスタンプしてH_2Sをトラップし,洗いの後にTOF-SIMSによりH_2Sに派生するAgS-あるいはAg2S-イオンを検出した。その結果H_2SはCBSとCSEが共発現する腎皮質に(腎髄質に比べ)強く分布することがわかった。また、高メチオニン食投与によりCSE欠損マウスで発症する急性肝炎の病態発症メカニズムの解析を行い、Transaminationによるアンモニアやメチルメルカプタンなどの「毒ガス」産生とシステイン由来抗酸化物質の産生低下の関与を見出した。
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