ダウン症候群に伴う急性巨核球性白血病の多段階発症の分子機構

2012 年度 実績報告書

• 研究領域: 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 23118501
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 伊藤 悦朗 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20168339)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: ダウン症候群 / TAM / 巨核球性白血病 / 次世代シークエンサー / 発現クローニング

研究実績の概要

ダウン症候群に伴う急性巨核球性白血病（ML-DS）発症の過程で起こる多段階の遺伝子変異を解明し、細胞分化における運命決定メカニズムを明らかにすることを目的として本年度は以下の研究を進めた。
寛解時の検体が揃っているダウン症候群のTAMとAMKLの2５組（TAM 15例、AMKL 14例）の検体を用いて、全エクソンシーケンス解析を行った。今回の解析に用いた検体の内、4例はTAMとAMKLの両時期の検体が揃っていた。同一患者の寛解時検体から得られたデータと比較することで腫瘍細胞特異的な変異を同定した。サンガーシーケンスあるいはデイープシーケンスで確認できた変異数は129個であった。GATA1以外の変異数は平均してTAMでは0.7個、AMKLでは4.8個とAMKLで多い傾向にあった。注目すべきことに、DNA修復や転写調整に関わる同一経路 (pathway X) の分子をコードする遺伝子の変異が64％の症例で繰り返し認められた。
全エクソン解析の結果を確認するために、109例（TAM 41例、AMKL 49例、非ダウン症のAMKL 19例）に患者サンプルを増やしてターゲット・デイープシーケンス解析を行った。その結果、55%のAMKLにpathway Xの遺伝子変異が検出され、変異に重複が見られなかった。一方、TAMでは変異が見つかったのは41例中1例 (約2％)のみで、非ダウン症のAMKLでは19例中2例（約10％）であった。Tyrosine kinases あるいはRas pathwayの遺伝子変異は、AMKLでは41%、非ダウン症の AMKLで32%と両者に有意な差が認められなかった。TAMでは、41例中5例（12％）に変異が検出された。エピジェノム制御に関わる遺伝子変異は、AMKLでも非ダウン症のAMKLでも約20％に認められたが、TAMではほとんど検出されなかった。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Naturally occurring oncogenic GATA1 mutants with internal deletions in transient abnormal myelopoiesis in Down syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Toki T, Kanezaki R, Kobayashi E, Kaneko H, Suzuki M, Wang R, Terui K, Kanegane H, Maeda M, Endo M, Mizuochi T, Adachi S, Hayashi Y, Yamamoto M, Shimizu R, Etsuro Ito E.
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 ページ: 3181-3184.
  • DOI: 10.1182/blood-2012-01-405746
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rabbit antithymocyte globulin and cyclosporine as first-line therapy for children with acquired aplastic anemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Muramatsu H, Sakata N, Hyakuna N, Hamamoto K, Kobayashi R, Ito E, Yagasaki H, Ohara A, Kikuchi A, Morimoto A, Yabe H, Kudo K, Watanabe K, Ohga S, Kojima S.
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 ページ: 862-863.
  • DOI: 10.1182/blood-2012-11-465633
  • 査読あり
• [雑誌論文] NEMO in T cells of patients with X-1 linked anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawai T, Ito E, Heike T et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 ページ: 5458-5466
  • DOI: 10.1182/blood-2012-05-354167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of TRIB1 R107L gain-of-function mutation in human acute megakaryocytic leukemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama T, Toki T, Aoki Y, Kanezaki R, Park MJ, Kanno Y, Tanaka T, Yamazaki Y. Ito E, Hayashi Y, Nakamura T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 ページ: 2608-26011
  • DOI: 10.1182/blood-2010-12-324806
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extensive gene deletions in Japanese patients with Diamond-Blackfan anemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuramitsu M, Toki T, Ito E, Hamaguchi I et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 ページ: 2376-2384
  • DOI: 10.1182/blood-2011-07-368662
  • 査読あり
• [雑誌論文] Duodenal follicular lymphoma lacks AID but BACH2 and has memory B-cell characteristics. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takata K, Igarashi K, Ito E, Yoshino T et al.
  • 雑誌名: Mod Pathol 巻: 26 ページ: 22-31
  • DOI: 10.1038/modpathol.2012.127.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mutation of ribosomal protein s10 gene in a Japanese patient with diamond-blackfan anemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yazaki M, Kamei M, Ito Y, Konno Y, Wang R, Toki T, Ito E.
  • 雑誌名: Pediatr Hematol Oncol. 巻: 34 ページ: 293-295
  • DOI: 10.1097/MPH.0b013e31824a20ab
  • 査読あり
• [学会発表] Genetic Basis of Myeloid Proliferation Relatd to Down syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Toki T, Ito E, Ogawa S et al.
  • 学会等名: 第54回アメリカ血液学会
  • 発表場所: 米国・アトランタ
  • 年月日: 2012-12-08 – 2012-12-11