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2012 年度 実績報告書

MAPキナーゼ・Hippoシグナル系による細胞運命決定制御の解明

公募研究

研究領域多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
研究課題/領域番号 23118510
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

仁科 博史  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60212122)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
キーワード細胞増殖 / 細胞死 / MAPキナーゼ系 / Hippoシグナル系
研究実績の概要

本年度は、以下の成果が得られた。
JNKの活性化因子であるMKK7の遺伝的欠損細胞を用いて、分子時計制御機構の解明を試みた。その結果、MKK7-JNKシグナル経路が1) 分子時計の周期を制御すること、 2) PER2及びBMAL1のリン酸化を誘導すること、3) PER2のユビキチン化を抑制し安定化を誘導すること、さらに4) 既知のPER2分解誘導キナーゼであるCK1とは別のアミノ酸残基のリン酸化を誘導することを見出した。PER2の安定性制御は分子時計の周期制御に重要であることが知られている。本研究はMKK7-JNKシグナル経路がPER2の安定化を介して分子時計の周期を制御することを示唆する。
キナーゼカスケードであるHippoシグナルは、転写共役因子であるYAPをリン酸化することで細胞質に局在化させ、YAP依存的な遺伝子発現誘導を負に制御する。細胞質におけるリン酸化修飾を介したYAPの制御機構は良く理解されている一方で、YAPの核内における制御機構やリン酸化以外の翻訳後修飾による制御については不明な点が多く残されている。核内で生じる新たなYAPの翻訳後修飾の同定を目的として、生化学的なスクリーニング解析を行った。その結果、1) YAPの核内移行を誘導する刺激を同定し、2) 核内に移行したYAPがアセチル化酵素であるCBP/p300によってアセチル化されること、3) YAPのC末端の2ヶ所のリジンがアセチル化部位であること、4) これらの部位のアセチル化は脱アセチル化酵素であるSIRT1によって脱アセチル化されること、5) アセチル化によりYAPの転写活性化能が抑制されること、6) YAPのアセチル化は細胞生存能を制御していることを見出した。核内における新たなYAPの制御機構として、アセチル化サイクルの存在を初めて明らかにした

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2012

すべて 雑誌論文 (5件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] A novel acetylation cycle of the transcription co-activator Yes-associated protein that is downstream of the Hippo pathway is triggered in response to SN2 alkylating agents2012

    • 著者名/発表者名
      Shoji Hata
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem.

      巻: 287 ページ: 22089-22098

    • DOI

      10.1074/jbc.M111.334714

  • [雑誌論文] Involvement of the Stress Kinase Mitogen-activated Protein Kinase Kinase 7 in the Regulation of the Mammalian Circadian Clock2012

    • 著者名/発表者名
      Yoshimi Uchida
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem.

      巻: 287 ページ: 8318-8326

    • DOI

      10.1074/jbc.M111.308908

  • [雑誌論文] Cancer Susceptibility and embryonic lethality in Mob1A/1B double mutant mice2012

    • 著者名/発表者名
      Miki Nishio
    • 雑誌名

      J. Clin. Invest.

      巻: 122 ページ: 4505-4518

    • DOI

      10.1172/JCI63735

  • [雑誌論文] Prospective isolation and characterization of bipotent progenitor cells in early mouse liver development2012

    • 著者名/発表者名
      Ken Okada
    • 雑誌名

      Stem Cells and Development

      巻: 21 ページ: 1124-1133

    • DOI

      10.1089/scd.2011.0229

  • [雑誌論文] hDlk-1: A cell surface marker common to normal hepatic stem/progenitor cells and carcinomas2012

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Nishina
    • 雑誌名

      J. Biochem.

      巻: 152 ページ: 121-123

    • DOI

      10.1093/jb/mvs069

  • [学会発表] ストレス応答性リン酸化酵素による概日リズム制御2012

    • 著者名/発表者名
      平山順
    • 学会等名
      第19回日本時間生物学会学術大会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2012-09-15 – 2012-09-16
  • [学会発表] ストレス応答性MAPキナーゼシグナル伝達系のゼブラフィッシュ初期胚における役割の解明2012

    • 著者名/発表者名
      浅岡洋一
    • 学会等名
      第34回日本比較生理生化学会
    • 発表場所
      葉山
    • 年月日
      2012-07-06 – 2012-07-08
  • [学会発表] がん遺伝子産物YAPの新規翻訳後修飾アセチル化の同定2012

    • 著者名/発表者名
      畠星治
    • 学会等名
      第19回肝細胞研究会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2012-06-28 – 2012-06-30
  • [学会発表] がん遺伝子産物YAPによる細胞競合および肝がん誘導系の確立2012

    • 著者名/発表者名
      宮村憲央
    • 学会等名
      第19回肝細胞研究会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2012-06-28 – 2012-06-30
  • [学会発表] 質量顕微鏡法2012

    • 著者名/発表者名
      仁科博史
    • 学会等名
      第55回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2012-06-01 – 2012-06-03

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公開日: 2018-02-02  

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