RUNXファミリーの異常による細胞分化制御破綻と新たなMDS発症機構の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究領域: 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 23118518
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 原田 浩徳 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 講師 (10314775)
• キーワード: RUNX転写因子 / 遺伝子変異 / 骨髄異形成症候群 / エピジェネティクス / RUNX3 / RUNX1 / アイソタイプ

研究概要

本研究では、これまでに知られているRUNX1関連転座や遺伝子変異以外の新たなRUNXファミリー因子異常による造血器腫瘍の発症メカニズムを明らかにすることを目的とする。特に、エピジェネティック異常に基づく遺伝子発現の違いに注目し、新たな造血幹細胞分化制御機構の解明を目指す。
そこで本年度は、造血器腫瘍患者における遺伝子異常の検出と病態との関連の解析を行った。まず、倫理審査委員会の承認および患者本人の承諾を得て造血器腫瘍(主に骨髄異形成症候群MDS、急性骨髄性白血病AML、骨髄増殖性腫瘍MPN)症例を集積し、DNAおよびCD34陽性細胞のRNAの抽出を行った。DNAを用いてRUNX1およびRUNX3の変異解析を行い、CD34陽性細胞RNAを用いてRUNX1アイソタイプの定量およびRUNX3の定量を行った。
RUNX3ノックアウトマウスがMPNを発症することから、MPN症例ではRUNX3変異が認められるのではないかと予測していたが、残念ながら機能的ドメイン内の変異は認められなかった。そこで発現量の低下が認められるのではないかと予測し、CD34陽性細胞での定量を行ったが、一部低発現症例が認められたものの、逆に高発現の症例を多く認めた。特に、臨床病態において病勢とRUNX3高発現に相関がみられた。このことから、当初の予測に反し、RUNX3の高発現がMDS/AMLの発症・進展に関与する可能性が示唆された。また、RUNX1アイソタイプ毎の発現定量を行った結果、短躯型アイソタイプが高値である症例も一部認められ、臨床病態との関連が示唆された。以上の結果より、遺伝子変異を伴わない発現量の変化が腫瘍原性作用を持つ可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初予定していた患者サンプルを用いた解析は、おおむね行うことができた。但し、得られた結果は予想していたものとは逆であったため、今後の確認実験の手法変更が必要となった。

今後の研究の推進方策

RUNX3高発現による造血器腫瘍原性効果を検討するため、ヒト造血幹細胞やマウスへの導入実験を行う。

研究成果

• [雑誌論文] C-terminal mutation of RUNX1 attenuates the DNA-damage repair response in hematopoietic stem cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoh Y, Matsumura I, Tanaka H, Harada H, Harada Y, Matsui K, Shibata M, Mizuki M, Kanakura Y
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26(2) ページ: 303-311
  • DOI: 10.1038/leu.2011.202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fyn is not essential for Bcr-Abl-induced leukemogenesis in mouse bone marrow transplantation models (2012)
  • 著者名/発表者名: Doki N, Kitaura J, Inoue D, Kato N, Kagiyama Y, Uchida T, Togami K, Isobe M, Ito S, Maehara A, Izawa K, Oki T, Harada Y, Nakahara F, Harada H, Kitamura T
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 95(2) ページ: 167-175
  • DOI: DOI10.1007/s12185-011-0994-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant expression of RasGRP1 cooperates with gain-of-function NOTCH1 mutations in T-cell leukemogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Oki T, Kitaura J, Watanabe-Okochi N, Nishimura K, Maehara A, Uchida T, Komeno Y, Nakahara F, Harada Y, Sonoki T, Harada H, Kitamura T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: (in press)
  • DOI: DOI10.1038/leu.2011.328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphologic analysis in myelodysplastic syndromes with del(5q) treated with lenalidomide. A Japanese multiinstitutional study (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuda A, Taniwaki M, Jinnai I, Harada H, Watanabe M, Suzuki K, Yanagita S, Suzuki T, Yoshida Y, Kimura A, Tsudo M, Tohyama K, Takatoku M, Ozawa K
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: (in press)
  • DOI: DOI10.1016/j.leukres.2011.11.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expansion of CD8+/perforin+ T-cells predicts response to ciclosporin A therapy in patients with erythroid hypoplasia/aplasia (2012)
  • 著者名/発表者名: Nitta H, Harada Y, Hyodo H, Kimura A, Harada H
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: (in press)
  • DOI: DOI10.1111/j.1365-2141.2012.09057.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] メチル化阻害剤の作用機構.特集「注目されるDNAメチル化と脱メチル化剤～骨髄異形成症候群(MDS)を中心に～」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 今川潤, 原田浩徳
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 21 ページ: 1291-1298
• [雑誌論文] APL治療後の二次性骨髄性腫瘍とその特徴 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 63(3) ページ: 382-388
• [雑誌論文] MDS「分子病態」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 52(10) ページ: 1525-1534
• [雑誌論文] MPNと遺伝 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 原田浩徳
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 66(11) ページ: 2552-2557
• [雑誌論文] Good's syndrome-associated pure red cell aplasia with myelodysplastic syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Nitta H, Harada Y, Okikawa Y, Fujii M, Arihiro K, Kimura A, Harada H
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 50 ページ: 2011-2014
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.50.5709
  • 査読あり
• [雑誌論文] ダサチニブ少量療法が有効であったイマチニブ不耐容慢性好酸球性白血病 (2011)
  • 著者名/発表者名: 今川潤, 原田結花, 吉田徹巳, 樽谷美保, 木村昭郎, 松元加奈, 森田邦彦, 原田浩徳
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 52(7) ページ: 546-550
  • 査読あり
• [学会発表] BMI1 collaborates with RUNX1/AML1 mutants in the development of human myelodysplastic syndrome (MDS)/acute myeloid leukemia (AML) (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Ding Y, Imagawa J, Miyama T, Kimura A, Harada Y
  • 学会等名: The 53rd Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20111210-20111213
• [学会発表] Expansion of CD8^+/perforin^+ T-cell subset in patients predicts response to cyclosporin a therapy in patients with erythroid hypoplasia/aplasia (2011)
  • 著者名/発表者名: Nitta H, Harada Y, Hyodo H, Kimura A, Harada H
  • 学会等名: The 53rd Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20111210-20111213
• [学会発表] Long-term follow up data of cytogenetic response in Japanese low/lnt-1 MDS patients with del(5q) (2011)
  • 著者名/発表者名: Taniwaki M, Chinen Y, Harada H, Watanabe M, Suzuki K, Yanagida S, Shimada H, Suzuki T, Yoshida Y, Kimura A, Tsudo M, Matsuda A, Tohyama K, Takatoku M, Ozawa K
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20111014-20111016
• [学会発表] 教育講演MDS「分子病態」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市(招待講演)
  • 年月日: 20111014-20111016
• [学会発表] Myelodysplastic syndrome with pure red cell aplasia, clinical new entity (2011)
  • 著者名/発表者名: Nitta H, Harada Y, Kimura A, Harada H
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20111014-20111016
• [学会発表] Deferasirox improved cytopenia in patients with bone marrow failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada Y, Okikawa Y, Kimura A, Ito T, Niimi H, Noda M, Tanaka H, Shimomura T, Kuroda Y, Katsutani S, Kimura A, Harada H
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20111014-20111016
• [学会発表] Molecular mechanisms to produced myeloid neoplasms by RUNX1 or MLL chimeras in human CD34^+ cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Ding Y, Kimura A, Harada Y
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20111014-20111016
• [学会発表] The dynamic effect of dasatinib on large granular lymphocyte expansion in Ph ALL patient (2011)
  • 著者名/発表者名: Imagawa J, Yoshida T, Mino T, Kimura A, Matsumoto K, Morita K, Harada Y, Harada H
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20111014-20111016
• [学会発表] Molecular mechanism to produce myeloid neoplasms by RUNX1 or MLL chimeras in human CD34^+ cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y
  • 学会等名: The 18^<th> International RUNX Workshop
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20110814-20110817
• [学会発表] Clinical and genetic features of therapy-related myeloid neoplasms after chemotherapy for acute promyelocytic leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Imagawa J, Harada Y, Kimura A, Harada H
  • 学会等名: The 2^<nd> JSH International Symposium
  • 発表場所: Nagasaki, Japan
  • 年月日: 20110423-20110424
• [学会発表] Molecular mechanisms that produce radiation-induced or therapy-related MDS/AML by RUNX1/AML1 point mutaions (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada H
  • 学会等名: The 6^<th> International Symposium of Nagasaki University Global COE Program
  • 発表場所: Nagasaki, Japan(Invited)
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] 放射線・化学療法関連骨髄系腫瘍の発症に関わるRUNX1/AML1遺伝子点突然変異 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 木村昭郎, 原田浩徳
  • 学会等名: 第52回原子爆弾後障害研究会
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2011-06-05
• [図書] Molecular mechanisms that produce radiation-induced or therapy-related MDS/AML by RUNX1/AML1 point mutations A New Challenge of Radiation Health Risk Management(Nakashima M, Takamura N, Suzuki K, Yamashita S (Eds.)) (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y
  • 総ページ数: 276
  • 出版者: Nagasaki Newspaper Publish
• [図書] 治療レナリドミド.骨髄異形成症候群(MDS)診療up-to-date(松田晃編) (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 原田浩徳
  • 総ページ数: 183
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 骨髄性白血病の発症機構.「I章.造血システムと腫瘍化」血液専門医テキスト(日本血液学会編) (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 原田浩徳
  • 総ページ数: 556
  • 出版者: 南光堂