| 研究概要 |
本研究は、「細胞分化の観点から血管と神経に共通な新しい分子群を同定し、血管、特に内皮細胞と神経分化の関連性に関して新たな理解をもたらす」ことを目的とし、1)オピオイドの内皮分化・血管形成における意義、2)cAMPシグナルと内皮・神経分化、3)Notch-β-cateninシグナルと内皮・神経分化、4)新規動脈化誘導シグナルと神経分化、5)神経作用性物質の内皮分化における意義の検討を行う。
本年度は以下の2項目に関し進捗を認めた。
1) オピオイドの内皮分化・血管形成における意義
i) KORの下流シグナルの検討:cAMP/PKA及びその下流分子の探索
PKAシグナルの下流遺伝子の探索を行い、Etv2がPKA/CREB活性化により発現が亢進し、内皮・血球分化の開始に貢献していることを明らかにした(Yamamizu,Stem Cells,2012)。
iii) KORの内因性リガンド(dynorphin)の意義の検討:
DynorphinのKOと、KORのKOはほぼ同じ形質(胎生早期における一過性血管形成亢進)を認め、KORのリガンド-受容体系が血管形成抑制性に作用していることが示された(Blood,2011)。
iv) KORノックアウトマウスにおける血管走行異常(体節への異所性血管侵入)の機構解析
KORがNeuropillnとPlexinD1の発現バランスを調節し、血管走行に寄与していることを示した(Blood,2011)。
2)cAMPシグナルと内皮・神経分化
cAMPはES細胞分化早期において三胚葉分化に促進的であることを見出し、PKAがヒストンK9メチル化酵素G9aの分解を抑制することにより、未分化遺伝子の発現抑制を介して分化を早めているという新しい分子連関と機構を明らかにした(Yamamizu,Cell Stem Cell,in press)。
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