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交感神経-効果器(心臓・血管・褐色脂肪組織(BAT))ワイヤリングにおけるナルディライジン(NRDc)の機能について検討した。
NRDc欠損マウスは高度の徐脈、低血圧、低体温を呈する。一方で、NRDc欠損マウスの交感神経標的臓器(心臓・血管・褐色脂肪組織)における交感神経の過剰分布を認めた。NRDc欠損マウスにおける徐脈・低血圧・低体温の表現型と、交感神経分布調節機構を解明するため以下の検討を行い成果を得た。
1.心電図テレメトリーシステムを用いて交感神経活動の亢進を明らかにした。2. BATの熱産生亢進を遺伝子変化や生理学的検討により明らかにした。3. レーザードップラー血流計を用いて末梢血管の収縮不全を見出した。4．交感神経節の神経細胞増殖とアポトーシスの減少を見出した。5.細胞実験の系を用いて、交感神経ニューロンのアポトーシス低下に、NRDcを介した神経増殖因子受容体のシェディング不全の関与を示唆するデータを得た。
徐脈・低血圧・低体温、個々の表現型に対するNRDcの意義については、今後も詳細な検討が必要であるが、本研究期間中において、我々はこれらの表現型に対する代償機構として交感神経活動が亢進し、交感神経終末が標的臓器に過剰進入するメカニズムを明らかにした。今後は、臓器特異的コンディショナルノックアウトマウスを作製し解析を進める。
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