公募研究
神経細胞層構造形成を司る分泌タンパク質リーリンについて、そのC末端領域が、部分的にpr。protein convertaseファミリーのプロテアーゼに分解(プロテオリシス)を受け、これによって神経細胞表面に存在する何らかの分子との結合が変化することを見出した。この分子について解析を進めた結果、従来は軸索誘導の現象において重要な機能が知られていた膜タンパク質である可能性を見出した。実際に、リーリン(非分解型)が、このタンパク質を介して神経細胞内の骨格系に影響を与え得ることも見出した。このマウス大脳皮質では、胎生期における脳の「形成」は正常だが、生後における神経細胞層構造の「維持」が異常になることを見出した。また、リーリンC末端領域だけを欠損するノックインマウス(リーリンのゲノム遺伝子改変として、世界初かつ唯一の成功例)を作製した。ノックインマウスでは、小脳発生の後期において、プルキンエ細胞が本来の層から脱落することを発見した。従来存在したリーリン欠損マウスでは、小脳形成は初期から異常なため、生後におけるリーリンの機能は研究できなかった。申請者の発見は、リーリン糖鎖相互作用は生後における層構造「維持」に必要という全く新規の概念を示唆している。さらに、リーリンの既知の下流シグナル経路がこの現象に関与しないことを示唆するデータを得た。上に記した、新規結合分子を介した制御が関係していることを示唆しており、今後の展開が大いに期待されるところである。
2: おおむね順調に進展している
遺伝子改変マウスを用いた研究と、リーリンの拡散や細胞との相互作用に関する研究は順調に進展している。特に、リーリンと結合する新規候補分子を得たことは予想以上の結果である。一方、リーリンの機能部位を時空間的に同定する研究は、良いモノクローナル抗体が得られなかったため再度免疫から行っており、やや遅れている。
遺伝子改変マウスを用いた解析、培養細胞等を用いた細胞生物学的解析、生化学的解析は予定通り進める。モノクローナル抗体の作製にも引き続き挑戦するが、これはある程度偶然性にも左右されるので、出来る限りの工夫をし、幸運をまつ。また、RNA干渉を用いた実験や、ウイルスベクターの利用について、共同研究を開始しており、年度内に結果が得られるように最大限努力する。
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