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肝臓脂肪蓄積の制御とその破綻について、中枢神経・自律神経作用が果たす役割について検討した。
中枢神経・自律神経作用の活性化に、脳室内インスリン投与を用い、肝臓脂肪蓄積制御に対する作用を解析した。具体的には、中枢神経作用に伴う膵β細胞作用を排除するための膵クランプ法とともに、脳室内インスリン投与を行い、肝臓中性脂肪含量、肝臓脂質合成系・燃焼系酵素遺伝子発現を行った。野生型マウスおよびレプチン受容体欠損マウスに対して、脳室内インスリン投与を行ったが、肝脂質代謝関連遺伝子に明らかな変化を見出さなかった。
そこで、本年度には、中枢神経インスリン受容体欠損マウスを用い、肝脂肪代謝調節における中枢神経インスリン作用の重要性の検討を行った。中枢神経インスリン受容体欠損マウスでは、肝臓における空腹時における脂肪合成系遺伝子の発現増強を呈した。食事摂取により、肝脂肪合成酵素の遺伝子発現は増強するが、この遺伝子発現の増強は中枢神経インスリン受容体欠損マウスにおいて対照と比較し明らかな変化を呈さなかった。
代表者は、ヒスチジンの脳内投与により、中枢神経インスリン作用が増強することを見出している。そこで、ヒスチジン・インスリンの両者の脳内投与を行い、肝脂肪合成系への作用を検討した。インスリン単独脳内投与では、肝脂肪合成酵素の遺伝子発現に変化をきたさなかったが、ヒスチジンの投与により中枢神経インスリン投与においても、肝脂肪合成酵素の遺伝子発現はが減少した。これらの結果は、中枢神経インスリン作用の賦活化により、肝脂肪合成系が減弱する可能性を示唆している。
中枢神経インスリン作用による肝脂肪合成抑制が、生体に及ぼす作用、また肝脂肪蓄積異常に果たす役割は必ずしも解明されていない。今後、中枢神経インスリン受容体欠損マウスおよびヒスチジンによる脳内インスリン作用増強作用などを用い、検討を進めていくことを考えている。
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