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我々は、哺乳類において脳の視床下部弓状核付近に特異的に発現している新規遺伝子を最近発見している。この視床下部弓状核は脂肪細胞からのレプチンをダイレクトに受容する部位であり、摂食行動に重要な働きをしていることが知られている。ラットを用いた解析から、絶食、肥満モデル動物、糖尿病モデル動物へのインスリン補給などの条件で新規遺伝子mRNA発現量が変動することを見出している。以上の解析から、新規遺伝子は新しい摂食調節関連遺伝子であると考えている。さらに、新規遺伝子から翻訳されるタンパク質には分泌性ペプチドがコードされていると考えられ、新規神経ペプチドの前駆体遺伝子である可能性が高い。
本研究では、肥満における新規遺伝子の機能を解明することを目的とし、脂肪蓄積のキー分子であるレプチンによる新規遺伝子発現調節機構を詳細に解析した。
我々が発見した新規遺伝子のmRNA発現量がレプチン受容体異常ラット(Zucker fa/fa)において低下していることを見出しているため、本研究ではより詳細にレプチンと新規遺伝子の相互作用を解明した。そのためにレプチン欠損(ob/ob)マウスを用い遺伝子発現解析を行うと同時にレプチン投与によるレスキュー実験を行った。さらに、レプチン受容体異常(db/db)マウスでも解析を行った。
まず、レプチン欠損(ob/ob)マウスではコントロールマウスに比べ新規遺伝子のmRNA発現量が低下していた。この肥満マウスにレプチンを補充したレスキューマウスにおいてはコントールマウスレベルまで発現量が戻っていた。さらに、レプチン受容体異常(db/db)マウスでも新規遺伝子mRNA発現量の低下が見られた。
本研究の結果から、新規遺伝子はレプチンによって発現調節を受けていることが示された。
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