優性遺伝型脊髄小脳変性症のハイスループット遺伝子変異探索

2012 年度 実績報告書

• 研究領域: パーソナルゲノム情報に基づく脳疾患メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 23129503
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 石川 欽也 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (30313240)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: ゲノム / 神経疾患 / 遺伝子 / 脳科学

研究実績の概要

本研究の目的は、常染色体優性遺伝型の脊髄小脳変性症のうち、未だ原因が不明の病型の原因を現在の技術で最も迅速と考えられるハイスループットな手法で同定することである。我々はこれまで本邦の原因不明の優性遺伝型脊髄小脳変性症を集積し、2009年にその1病型の原因を発見することが出来た。しかし未だ原因が同定されない病型(「未同定SCA」)が全SCA家系の10-20％と多数存在する。本研究では原因同定に有力な家系に絞って次世代シークエンサーとDNAマイクロアレー法を用いて原因の探索を目指した。まず家系５つについてマイクロアレーを用いて遺伝子変異が存在する候補染色体領域を限定ました。次に各家系から発症者2名ずつを選び、次世代シークエンサーを用いてエクソーム解析を行った。
その結果、1つの家系ではその連鎖候補領域内に存在する遺伝子内に、発症者全員に共通する遺伝子異常を見出した。この遺伝子異常は種を越えて保存されている機能的に重要な部位の変化であり、コンピュータ予測の結果でも原因である可能性をサポートする結果を得た。しかし、この結果のみでは本家系の原因であると断定できないため、当該家系と臨床的に類似する家系を全国に募った。その結果、15家系の集積が得られた。これらについて、平成24年度ゲノム支援から支援いただき、エクソーム解析を行った。その結果、1家系に同じ遺伝子内に異常を見出した。目下、この異常が家系内で分離するかどうかを検討している。
他の家系についても、遺伝子異常の探索を進めることができた。しかし、未同定ＳＣＡの家系自体が集積しづらく、原因の発見に至るためにはさらに多くの家系の集積を進めることが大きな課題の一つであることが判明した。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Abnormal RNA structures (RNA foci) containing a penta-nucleotide repeat (UGGAA)n in the Purkinje cell nucleus is associated with spinocerebellar ataxia type 31 pathogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Niimi Y., Takahashi M, Sugawara E, Umeda S, Obayashi M, Sato N, Ishiguro T, Higashi M, Eishi Y, Mizusawa H, Ishikawa K.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/neup.12032.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoplasmic location of α1A voltage-gated calcium channel C-terminal fragment (Cav2.1-CTF) aggregate is sufficient to cause cell death. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M., Obayashi M, Ishiguro T, ...(途中14人)..., Ishikawa K.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8(3) ページ: e50121
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0050121.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A commentary on confirmation and refinement of an autosomal dominant congenital motor nystagmus locus in chromosome 1q31.3-q32.1. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 57(12) ページ: 755
  • DOI: 10.1038/jhg.2012.122.
• [雑誌論文] Development of Purkinje cell degeneration in a knockin mouse model reveals lysosomal involvement in the pathogenesis of SCA6. (2012)
  • 著者名/発表者名: Unno T., Wakamori M, Koike M, Uchiyama Y, Ishikawa K, Kubota H, Yoshida T, Sasakawa H, Peters C, Mizusawa H, Watase K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 巻: 109(43) ページ: 17693-17698
  • DOI: 10.1073/pnas.1212786109.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced brain-derived neurotrophic factor (BDNF) mRNA expression and presence of BDNF-immunoreactive granules in the spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6) cerebellum. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M., Ishikawa K, Sato N, Obayashi M, Niimi Y, Ishiguro T, Yamada M, Toyoshima Y, Takahashi H, Kato T, Takao M, Murayama M, Mori O, Eishi Y, Mizusawa H.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 32(6) ページ: 595-603
  • DOI: 10.1111/j.1440-1789.2012.01302.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of inositol 1, 4, 5-triphosphate receptor type 1 gene (ITPR1) deletion, the mutation for spinocerebellar ataxia type 15 (SCA15), in Japan screened by gene dosage. (2012)
  • 著者名/発表者名: Obayashi M., Ishikawa K, Izumi Y, Takahashi M, Niimi Y, Sato N, Onodera O, Kaji R, Nishizawa M, Mizusawa H.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 57(3) ページ: 202-206
  • DOI: 10.1038/jhg.2012.5.
  • 査読あり
• [学会発表] A BAC transgenic mouse model of spinocerebellar ataxia type 31 (SCA31) exhibits RNA foci in Purkinje cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato N, Ishikawa K, Niimi Y, Mizusawa H.
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting, The American Academy of Neurology.
  • 発表場所: San Diego Convention Center
  • 年月日: 2013-03-16 – 2013-03-23
• [学会発表] A gene search for a new spinocerebellar ataxia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K., Sato N, Ozaki K, Mitsui J, Ishiura H, Hashimoto Y, Obayashi M, Matsuo H, Tsuji S, Mizusawa H.
  • 学会等名: The 62nd Annual Meeting of the American Society of Human Genetics.
  • 発表場所: Moscone Convention Center, San Francisco.
  • 年月日: 2012-11-06 – 2012-11-10
• [学会発表] A non-coding penta-nucleotide (UGGAA)n is essential for SCA31 pathogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K.
  • 学会等名: The 7th International Conference on Unstable Microsatellite and Human Disease.
  • 発表場所: Ste.Odile, France.
  • 年月日: 2012-06-09 – 2012-06-14
  • 招待講演
• [図書] 脊髄小脳変性症の治療．薬物治療を中心に． 辻 省次 総編集、西澤正豊 専門編集,「小脳と運動失調． 小脳はなにをしているのか」アクチュアル 脳・神経疾患の臨床． (2013)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也, 水澤英洋
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 中山書店