癌幹細胞によるミエロイド細胞活性を介した発癌促進機構

2012 年度 実績報告書

• 研究領域: 癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築
• 研究課題/領域番号: 23130501
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 地主 将久 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 准教授 (40318085)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: がん幹細胞 / ミエロイド細胞 / MFG-E8 / IL-6 / 抗がん剤耐性 / M-CSF / IRF5

研究概要

がん幹細胞制御による腫瘍内ミエロイド細胞の発がん制御に係わる責任因子の解析を行うことにより、腫瘍微小環境制御に係わるあらたな発癌活性メカニズムの解析を遂行し、現時点で以下の2点を明らかにした。第一に、がん幹細胞より産生される特異的な液性因子を介して、腫瘍マクロファージを介した発癌活性に重要な増殖因子であるMFG-E8、IL-6の産生が誘導された。さらに、MFG-E8とIL-6はがん幹細胞のStat3とsonic-Hedgehog経路の活性を誘導することで、その自己複製能、抗癌剤抵抗性を増幅させるのに寄与していた。第二に、がん幹細胞による発癌促進マクロファージ分化に必須の因子の同定、およびその産生メカニズムについて解析を遂行したところ、抗がん剤耐性を獲得した乳がん細胞や大腸がん細胞から得られたがん幹細胞で高度のM-CSF産生が誘導し、免疫抑制や発癌活性に寄与するM2型マクロファージの腫瘍内浸潤、活性を惹起するという特性を有することが判明した。さらに網羅的遺伝子解析により、抗がん剤耐性株由来の乳がん幹細胞のSF産生を特異的に制御する転写因子IRF5の同定に成功した。このIRF5を干渉RNAで阻害することにより、がん幹細胞のM-CSF産生抑制、およびMFG-E8やArginase-IやIL-10などM2 subsetに特徴的な因子発現を有意に抑制すること同定した。さらにIRF5を阻害することで、癌幹細胞によるM2マクロファージ誘導および腫瘍増殖の抑制が達成された。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Colonization of an acid resistant Kingella denitrificans in the stomach may contribute to gastric dysbiosis by Helicobacter pylori. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Hayashi Y, Mizuno H, Yanai H, Nishikawa J, Nakazawa T, Iizasa H, Jinushi M, Sakaida I, Yoshiyama H
  • 雑誌名: Journal of Infection and chemotherapy 巻: 20 ページ: 169-174
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2013.09.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of macrophage heterogeneity in human malignant tumors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Komohara Y, Jinushi M, Takeya M
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 105 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1111/cas.12314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined blockade of TIM-3 and TIM-4 augments cancer vaccine efficacy against established melanomas. (2013)
  • 著者名/発表者名: Baghdadi M, Nagao H, Yoshiyama H, Akiba H, Yagita H, Dosaka-Akita H, Jinushi M
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 62 ページ: 629-637
  • DOI: 10.1007/s00262-012-1371-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] TIM-4 glycoprotein-mediated degradation of dying tumor cells by autophagy leads to reduced antigen presentation and increased immune tolerance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Baghdadi M, Yoneda A, Yamashina T, Nagao H, Komohara Y, Nagai S, Akiba H, Foretz M, Yoshiyama H, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Takeya M, Viollet B, Yagita H, Jinushi M
  • 雑誌名: Immunity 巻: 39 ページ: 1070-1081
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2013.09.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Putting the brakes on anticancer therapies: suppression of innate immune pathways by tumor-associated myeloid cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M, Yagita H, Yoshiyama H, Tahara H
  • 雑誌名: Trends in Molecular Medicine 巻: 19 ページ: 536-545
  • DOI: 10.1016/j.molmed.2013.06.001
  • 査読あり