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2012 年度 実績報告書

Geminin発現制御による白血病幹細胞の活性制御機構の解析

公募研究

研究領域癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築
研究課題/領域番号 23130511
研究機関広島大学

研究代表者

安永 晋一郎  広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (50336111)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
キーワード白血病幹細胞 / Geminin / ユビキチン化 / Hox / ポリコーム / 細胞周期 / DNA複製 / クロマチンリモデリング
研究実績の概要

本研究において、レトロウイルスベクターを用いたGemininの過剰発現系及びGemininのshRNAノックダウン系を確立した。また、spinoculationを用いた極めて効率的に未分化造血細胞にレトロウイルスを感染させる方法をも確立した。これらの実験系を用いて、MLL遺伝子の転座を有する白血病細胞において発現が著しく亢進しており、その予後を規定する因子であるHoxa9が、従来知られてきた転写制御因子としての機能だけではなく、Roc1-Cul4a-Ddb1コアE3ユビキチンリガーゼ複合体と結合し、DNA複製ライセンス化制御因子であり幹細胞の未分化性維持因子でもあるGemininに対するE3ユビキチンリガーゼを構成し、Gemininタンパク質を分解に導くことを生化学的に証明し、Hoxa9の過剰発現による造血幹細胞や造血前駆細胞の活性化においてHoxa9によるGemininのユビキチン化を介したタンパク質発現減少が、重要な役割を果たしていることを明らかにした。次いで、本研究ではGemininの発現動態をin vivoで可視化するためにGeminin-EYFPノックインマウスを作成し、これを用いた血液学的実験系を確立した。このノックインマウスの骨髄細胞にMLL-AF9、Hoxa9+Meis1a及びBCR-ABLを導入し形質転換した細胞を用いてコロニー形成能を調べる実験系を確立し、さらに上記のGeminin発現制御系を用いて、コロニー形成能に与えるGemininの発現量の影響を検討した。そして、Geminin高発現下でこれら形質転換細胞を誘導するに当たりHoxa9の高発現の維持が必須であることを見出した。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (5件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Scmh1 has E3 ubiquitin ligase activity for Geminin and histone H2A and regulates Geminin stability directly or indirectly via transcription repression of Hoxa9 and Hoxb42013

    • 著者名/発表者名
      Yasunaga, S.
    • 雑誌名

      Mol. Cell. Biol.

      巻: 33(9) ページ: 644-660

    • DOI

      doi: 10.1128/MCB.00974-12. Epub 2012 Dec 3.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hoxa9 transduction induces hematopoietic stem and progenitor cell activity through the direct down-regulation of Geminin protein2013

    • 著者名/発表者名
      Ohno, Y.
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 8(1) ページ: e53161

    • DOI

      doi: 10.1371/journal.pone.0053161. Epub 2013 Jan 11.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Poly-ADP ribosylation of Miki by tankyrase-1 promotes centrosome maturation2012

    • 著者名/発表者名
      Ozaki Y.
    • 雑誌名

      Mol. Cell

      巻: 47(5) ページ: 694-706

    • DOI

      doi: 10.1016/j.molcel.2012.06.033. Epub 2012 Aug 2.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dominant-negative STAT1 SH2 domain mutations in unrelated patients with Mendelian susceptibility to mycobacterial disease2012

    • 著者名/発表者名
      Tsumura, M.
    • 雑誌名

      Hum. Mut.

      巻: 33(9) ページ: 1377-1387

    • DOI

      doi: 10.1002/humu.22113. Epub 2012 Jun 7.

    • 査読あり
  • [学会発表] cmh1 is required for maintaining hematopoietic homeostasis through the molecular network governing Geminin expression2012

    • 著者名/発表者名
      Ohno Y.
    • 学会等名
      he 35th Annual Meeting of the Molecular Biology of Japan
    • 発表場所
      Fukuoka, Japan
    • 年月日
      2012-12-11 – 2012-12-14
  • [学会発表] Molecular role for Geminin in E2F-mediated transcriptional regulation2012

    • 著者名/発表者名
      Saeki K.
    • 学会等名
      The 35th Annual Meeting of the Molecular Biology of Japan
    • 発表場所
      Fukuoka, Japan
    • 年月日
      2012-12-11 – 2012-12-14
  • [学会発表] Scmh1 regulates Geminin through the ubiquitin-proteasome systems to govern hematopoietic homeostasis2012

    • 著者名/発表者名
      Yasunaga S.
    • 学会等名
      The 74th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
    • 発表場所
      Kyoto, Japan
    • 年月日
      2012-10-19 – 2012-10-21
  • [学会発表] A new approach for activating mouse hematopoietic stem and progenitor cells by manipulatin2012

    • 著者名/発表者名
      Yasunaga S.
    • 学会等名
      The 10th Annual Meeting of International Society for Stem Cell Research (ISSCR)
    • 発表場所
      Yokohama, Japan
    • 年月日
      2012-06-13 – 2012-06-16
  • [学会発表] A novel molecular function for Hoxa9 in hematopoiesis and leukemogenesis2012

    • 著者名/発表者名
      Yasunaga S.
    • 学会等名
      The 10th Stem Cell Research Symposium
    • 発表場所
      Awaji, Japan
    • 年月日
      2012-05-31 – 2012-06-02
  • [備考] 広島大学 原爆放射線医科学研究所 幹細胞機能学研究分野

    • URL

      http://home.hiroshima-u.ac.jp/dscb

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公開日: 2018-02-02  

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