難治性心疾患の病態発現における性差構築の分子機序

2011 年度 実績報告書

• 研究領域: 性差構築の分子基盤
• 研究課題/領域番号: 23132507
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
• キーワード: 性差 / 拡張型心筋症 / 心不全 / テストステロン / アンドロゲンレセプター / 肥大型心筋症 / 動脈硬化 / マクロファージ

研究概要

本研究では、心筋症や冠動脈疾患における病態発現の性差を解明することを目的として、申請者らが樹立した遺伝子改変マウスを用いて、病態形成における性ホルモンや病態修飾化合物の効果、主病巣における遺伝子発現、タンパク発現パターン変化と、それに対する性ホルモンならびに性ホルモンレセプター阻害剤の影響を検討した。拡張型心筋症モデルマウス(LMNA-KI)の病態発現と性差については、去勢、卵巣摘除、アンドロゲンレセプター阻害剤、テストステロン投与による病態修飾効果を検討した。その結果、雄マウスの去勢およびアンドロゲンレセプター阻害剤投与は病態を軽減した。一方、雌マウスにテストステロンを投与した場合には、病態を重症化した。これらのことから、テストステロンが病態悪化因子であると考えられた。また、LMNA-KIマウスでは心筋においてアンドロゲンレセプター発現が亢進し、下流シグナルであるFHL2およびSRFの発現亢進を介して、心筋リモデリング遺伝子発現をもたらすことを確認した。肥大型心筋症モデルマウス(M21-TG)の病態発現については、雄マウスの病態が重症傾向にあった。また、心筋の網羅的遺伝子発現解析を行い、心筋症病態と関連して発現変化を来す遺伝子群を同定した。冠動脈疾患モデルマウス(MKL1-TG)では、MKL1高発現によってマクロファージの分化異常を来すことを見出した。また、活性化脂質やLPSはマクロファージ活性化に伴うMKL1遺伝子の発現誘導を抑制した。さらに、MKL1を高発現するとマクロファージの分化抑制を認めた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

交付申請書に記載した研究計画のうち、拡張型心筋症モデルマウスを用いた研究は予定以上に進んだ。一方、肥大型心筋症モデルマウスを用いた研究では、心筋における遺伝子発現解析が進んだが、病態の性差は顕著ではなかった。一方、ROCK阻害剤投与実験は予定を超えて進んでいる。また、動脈硬化モデルでは、動脈硬化病態の発現までに時間がかかることから、ApoEノックアウトマウスとの交配、高脂肪食の投与での病態発現を検討している。

今後の研究の推進方策

本研究課題は、遺伝子改変マウスを用いて、病態の性差発現機序の解明を目指すものである。in vivoでの研究と細胞レベルでの研究を組合せているが、特にin vivoでの病態発現には時間がかかっている。このため、動脈硬化モデルの研究では、病態発現促進を考慮して、ApoEノックアウトマウスとの交配ならびに高脂肪食投与を組合せた実験系を併行して進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular basis for clinical heterogeneity in inherited cardiomyopathies due to myopalladin mutations (2012)
  • 著者名/発表者名: Purevjav E
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 21 ページ: 2039-2053
  • DOI: 10.1093/hmg/dds022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence and distribution of sarcomeric gene mutations in Japanese patients with familial hypertrophic cardiomyopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Otsuka H, Arimura T, Abe T, Kawai H, Aizawa Y, Kubo T, Kitaoka H, Nakamura H, Nakamura K, Okamoto H, Ichida F, Ayusawa M, Nunoda S, Isobe M, Matsuzaki M, Doi YL, Fukuda K, Sasaoka T, Izumi T, Ashizawa N, Kimura A
  • 雑誌名: Circ J 巻: 76 ページ: 453-461
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-11-0876
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single nucleotide polymorphism in the 3'-untranslated region of MyD88 gene is associated with Buerger disease but not with Takayasu arteritis in Japanese (2011)
  • 著者名/発表者名: Chen Z, Nakajima T, Inoue Y, Kudo T, Jibiki M, Iwai T, Kimura A
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 56 ページ: 545-547
  • DOI: 10.1038/jhg.2011.44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of genetic factors to the pathogenesis of dilated cardiomyopathy : the cause of dilated cardiomyopathy : genetic or acquired? (genetic-side) (2011)
  • 著者名/発表者名: Kimura A
  • 雑誌名: Circ J 巻: 75 ページ: 1756-1765
  • DOI: 10.1253/circj.CJ_11_0368
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic screening and double mutation in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Kitaoka H, Okawa M, Baba Y, Hirota T, Hayato K, Yamasaki N, Matsumura Y, Otsuka H, Arimura T, Kimura A, Doi YL
  • 雑誌名: Circ J 巻: 75 ページ: 2654-2659
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-10-1314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor 2 gene polymorphisms associated with aggressive periodontitis in Japanese (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Chen Z, Watanabe K, Kobayashi H, Nakajima T, Kimura A, Izumi Y
  • 雑誌名: Open Dent J 巻: 5 ページ: 190-194
  • DOI: 10.2174/1874210601105010190
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electrocardiographic characteristics and SCN5A mutations in idiopathic ventricular fibrillation associated with early repolarization (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Nogami A, Ohkubo K, Kawata H, Hayashi Y, Ishikawa T, Nagao S, Yagihara N, Takehara N, Kawamura Y, Sato A, Okamura K, Sato M, Hosaka Y, Fukae S, Chinushi M, Oda H, Okabe H, Kimura A, Maemura K, Watanabe I, Kamakura S, Aizawa Y, Shimizu W, Makita N
  • 雑誌名: Circ Arrhythm Electrophysiol 巻: 4 ページ: 874-881
  • DOI: 10.1161/CIRCEP.111.963983
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dilated cardiomyopathy-associated BAG3 mutations impair the Z-disc assembly and enhance the sensitivity to apoptosis in cardiomyocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Arimura T, Ishikawa T, Nunoda S, Kawai S, Kimura A
  • 雑誌名: Hum Mutat 巻: 32 ページ: 1481-1491
  • DOI: 10.1002/humu.21603
  • 査読あり
• [学会発表] Novel molecular mechanisms of idiopathic cardiomyopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Arimura T, Kimura A
  • 学会等名: 第28回国際心臓研究学会日本部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-12-03
• [学会発表] 心筋症:遺伝子異常からみた分子病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木村彰方
  • 学会等名: 第20回小児心筋疾患学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-19
• [学会発表] BAG3変異は心筋細胞のZ帯整合性異常とアポトーシス感受性増強を介して拡張型心筋症を引き起こす (2011)
  • 著者名/発表者名: 有村卓朗, 石川泰輔, 布田伸一, 河合祥雄, 木村彰方
  • 学会等名: 第56回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2011-11-10
• [学会発表] ブルガダ症候群患者に見出されたSCN3B遺伝子V110I変異とその機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔, 有村卓朗, 蒔田直昌, 木村彰方
  • 学会等名: 第56回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2011-11-10
• [学会発表] Dilated cardiomyopathy-associated BAG3 mutations impair the sarcomere assembly and increase the sensitivity to apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Arimura T, Ishikawa T, Kimura A
  • 学会等名: The 14th Cardiovascular Genomics and Atherosclerosis Symposium
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2011-10-28
• [学会発表] Role of sarcolemmal membrane-associated protein (SLMAP) gene in Brugadasyndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Arimura T, Kimura A
  • 学会等名: The 14th Cardiovascular Genomics and Atherosclerosis Symposium
  • 発表場所: Seoul Korea
  • 年月日: 2011-10-28