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2023 年度 実績報告書

レジリエンスの臨界期を担う神経・炎症・血管相互作用の解明

公募研究

研究領域脳の若返りによる生涯可塑性誘導ーiPlasticityー臨界期機構の解明と操作
研究課題/領域番号 23H04234
研究機関神戸大学

研究代表者

古屋敷 智之  神戸大学, 医学研究科, 教授 (20362478)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2025-03-31
キーワードレジリエンス / ストレス / 神経細胞 / ミクログリア / 血管
研究実績の概要

過酷な環境や侵襲によるストレスは抵抗性(レジリエンス)を増強するが、この作用にはストレス暴露から一定期間に限られた「臨界期」が存在し、ストレスの遷延は認知情動変容を誘導して精神・神経疾患のリスクを高める。我々はマウスの社会ストレスモデルを用い、急性ストレスが内側前頭前皮質のドパミン系を介して樹状突起増生とともにレジリエンスを増強する一方、慢性ストレスがミクログリアを活性化して内側前頭前皮質のドパミン系抑制や樹状突起退縮、認知情動変容を促すことを示した。さらに、レジリエンス増強に伴い脳血管由来の生理活性脂質が増加することも示唆した。本研究ではマウスの社会ストレスモデルに一細胞・細胞種選択的オミクス解析、薬理・分子遺伝学的操作などを用い、ストレスによるレジリエンス増強の臨界期を決定する神経・炎症・血管相互作用の実態と機序を解明する。
本年度は、急性ストレス後や慢性ストレス後のストレス感受性群・抵抗性群のマウス個体からストレス関連脳領域を摘出してRNA-seq解析を行い、ストレスによるミクログリア応答に関わる各分子経路が特異的な脳機能に関与する可能性を示した。各分子経路が神経細胞の活動性に与える影響を電気生理学的に検討した。さらに慢性社会ストレスによる白血球動員を阻害する化合物が血液脳関門破綻、認知情動変容も阻害することを発見した。レジリエンス関連脂質代謝物の産生酵素の欠損マウスの行動異常と免疫系の関与を示した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究は、ストレスによるレジリエンス増強の臨界期を決定する神経・炎症・血管相互作用の実態と機序を解明するものである。本年度はRNA-seq解析を行い、ストレスによるミクログリア応答に関わる各分子経路が特異的な脳機能に関与する可能性を示すとともに、神経細胞の活動性に与える影響を電気生理学的に検討した。慢性ストレスによる白血球動員が血液脳関門破綻や認知情動変容と関連することも見出している。さらにレジリエンス関連脂質代謝物が免疫系を介して行動を制御することを見出している。以上の研究成果は、いずれもストレスのレジリエンスに関わる神経・炎症・血管相互作用の実態と機序の解明に資するものであり、本研究はおおむね順調に進展していると言える。

今後の研究の推進方策

今後は、ストレスによるミクログリア応答に関わる各分子経路が神経細胞の活動性に与える影響について電気生理学的な検討を継続する。急性・慢性ストレス後のマウス脳の全細胞の一細胞RNA-seq解析を行い、レジリエンス増強に伴い変化する細胞種や遺伝子発現を同定する。細胞間の相互作用を担う分子機序をインシリコで推定する。当該細胞種・遺伝子発現を操作し、ストレスによるレジリエンス増強への影響を慢性社会ストレスによる認知情動変容を指標に調べるとともに、多様な脳細胞の遺伝子発現や神経細胞の機能・形態変化への影響も調べる。さらにChIP-seq・ATAC-seq解析などエピゲノム解析を行い、当該遺伝子発現変化を担う転写因子を推定する。その分子操作を細胞種選択的に行う準備を行う。レジリエンス増強との関与が示唆されている生理活性脂質の産生酵素の欠損マウスの情動行動異常の脳基盤を全脳イメージングや一細胞オミクス解析等で調べる。

  • 研究成果

    (28件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (20件) (うち国際学会 7件、 招待講演 18件)

  • [雑誌論文] Single-Cell RNA Sequencing Reveals an Immune Landscape of CD4 <sup>+</sup> T Cells in Coronary Culprit Plaques With Acute Coronary Syndrome in Humans2024

    • 著者名/発表者名
      Takeda Shintaro、Emoto Takuo、Yamashita Tomoya、Yamamoto Hiroyuki、Takaya Tomofumi、Sawada Takahiro、Yoshida Takeshi、Inoue Masatoshi、Suzuki Yuya、Hamana Tomoyo、Inoue Taishi、Taniguchi Masayuki、Sasaki Naoto、Otake Hiromasa、Ohkawa Takenao、Furuyashiki Tomoyuki、Kawai Hiroya、Hirata Ken-ichi
    • 雑誌名

      Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology

      巻: 44(5) ページ: 1135-1143

    • DOI

      10.1161/ATVBAHA.123.320409

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Stress-induced stenotic vascular remodeling via reduction of plasma omega-3 fatty acid metabolite 4-oxoDHA by noradrenaline2024

    • 著者名/発表者名
      Nishimori Makoto、Hayasaka Naomi、Otsui Kazunori、Inoue Nobutaka、Asakura Junko、Nagao Manabu、Toh Ryuji、Ishida Tatsuro、Hirata Ken-ichi、Furuyashiki Tomoyuki、Shinohara Masakazu
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 14 ページ: 4178

    • DOI

      10.1038/s41598-024-54867-3

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Chronic stress alters lipid mediator profiles associated with immune-related gene expressions and cell compositions in mouse bone marrow and spleen2024

    • 著者名/発表者名
      Horikawa Io、Nagai Hirotaka、Taniguchi Masayuki、Chen Guowei、Shinohara Masakazu、Suzuki Tomohide、Ishii Shinichi、Katayama Yoshio、Kitaoka Shiho、Furuyashiki Tomoyuki
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 154 ページ: 279~293

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2024.02.010

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] ストレスによる炎症応答における末梢・中枢のクロストーク2024

    • 著者名/発表者名
      谷口将之,古屋敷智之
    • 雑誌名

      臨床精神医学

      巻: 53 ページ: 443-450

  • [雑誌論文] Accelerated preprocessing of large numbers of brain images by parallel computing on supercomputers2023

    • 著者名/発表者名
      Jimbo Takehiro、Matsuo Hidetoshi、Imoto Yuya、Sodemura Takumi、Nishimori Makoto、Fukui Yoshinari、Hayashi Takuya、Furuyashiki Tomoyuki、Yokoyama Ryoichi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 ページ: 19901

    • DOI

      10.1038/s41598-023-46073-4

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Overexpression of NT-3 in the hippocampus suppresses the early phase of the adult neurogenic process2023

    • 著者名/発表者名
      Kasakura Nanami、Murata Yuka、Shindo Asuka、Kitaoka Shiho、Furuyashiki Tomoyuki、Suzuki Kanzo、Segi-Nishida Eri
    • 雑誌名

      Frontiers in Neuroscience

      巻: 17 ページ: 1178555

    • DOI

      10.3389/fnins.2023.1178555

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Repeated Social Defeat Stress Induces HMGB1 Nuclear Export in Prefrontal Neurons, Leading to Social Avoidance in Mice2023

    • 著者名/発表者名
      Kitaoka Shiho、Tomohiro Ayaka、Ukeshima Shinya、Liu Keyue、Wake Hidenori、Kimura Shinya H.、Yamamoto Yasuhiko、Nishibori Masahiro、Furuyashiki Tomoyuki
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 12 ページ: 1789~1789

    • DOI

      10.3390/cells12131789

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] High salt induces cognitive impairment via the interaction of the angiotensin II‐AT<sub>1</sub> and prostaglandin E2‐EP<sub>1</sub> systems2023

    • 著者名/発表者名
      Kubota Hisayoshi、Kunisawa Kazuo、Wulaer Bolati、Hasegawa Masaya、Kurahashi Hitomi、Sakata Takatoshi、Tezuka Hiroyuki、Kugita Masanori、Nagao Shizuko、Nagai Taku、Furuyashiki Tomoyuki、Narumiya Shuh、Saito Kuniaki、Nabeshima Toshitaka、Mouri Akihiro
    • 雑誌名

      British Journal of Pharmacology

      巻: 180 ページ: 2393~2411

    • DOI

      10.1111/bph.16093

    • 査読あり
  • [学会発表] Neuroimmune Mechanisms of Stress in Mental Illness2024

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      筑波大学リサーチユニット「ストレスにかかわる末梢-中枢連関」キックオフシンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] ストレスとこころの病の生物学的基盤2024

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      第15回日本安全性薬理研究会学術年会
    • 招待講演
  • [学会発表] ストレスによる炎症反応と脳病態2024

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      第8回日本骨免疫学会ウインタースクール
  • [学会発表] こころの病の克服を目指したストレス研究の最前線2024

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      研究者紹介プラットフォームイベント「CopeLab.」第6回
    • 招待講演
  • [学会発表] うつ病、ストレス関連疾患と神経免疫2023

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      第163回日本医学会シンポジウム:心と脳と体をつなぐ神経免疫
    • 招待講演
  • [学会発表] ストレスによる炎症と脳機能障害-疾患横断的な脳病態解明を目指して2023

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会
  • [学会発表] ストレスの生物学的基盤に迫る階層縦断的研究の最前線2023

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      第7回日本精神薬学会総会・学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] ストレスによる脳機能変容の生物学的基盤2023

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      日本大学医学部薬理学セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] Social stress-induced inflammatory responses in the brain and periphery and their behavioral relevance2023

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      第46回日本神経科学大会
    • 招待講演
  • [学会発表] ストレスと老化による脳機能変容の生物学的基盤2023

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      B6J Aged 研究会第5回講演会
    • 招待講演
  • [学会発表] ストレスによる脳機能変容の生物学的基盤2023

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      第56回 東北眼疾患病態研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] 社会的ストレスによるこころの病に迫る:基礎医学研究の最前線2023

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      第31回日本医学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] ストレスによる脳病態の生物学的基盤2023

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      第127回日本眼科学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] Neuroimmune Mechanisms of Stress: Insights From a Mouse Model2023

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      ASCEPT(豪州薬理毒性学会)2023 Annual Scientific Meeting
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Neuroimmune Mechanisms of Stress: Insights From a Mouse Model2023

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      50th Naito Conference on Glia World
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Neuroimmune Mechanisms of Stress: Insights From a Mouse Model2023

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      MRC-AMED UK-Japan Neuroscience Symposium
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Neuroimmune Mechanisms of Stress: Insights From a Mouse Model2023

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      Icahn School of Medicine Seminar
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Neuroimmune Mechanisms of Stress: Insights From a Mouse Model2023

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      Weill Cornell Seminar
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Neuroimmune Mechanisms of Stress: Insights From a Mouse Model2023

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      Yale University BSTP Seminar
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Social Stress-Induced Inflammatory Responses in the Brain and Periphery and Their Behavioral Relevance2023

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      Keystone Symposia “Neuroimmune Interactions: From Basic Mechanisms to Novel Therapeutic Directions"
    • 国際学会 / 招待講演

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公開日: 2024-12-25  

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