神経血管再生のシーズ探索と階層的生物評価系の確立

2012 年度 実績報告書

• 研究領域: 天然物ケミカルバイオロジー：分子標的と活性制御
• 研究課題/領域番号: 24102505
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 福永 浩司 東北大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (90136721)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: ノビレチン / T型カルシウムチャネル / アルツハイマー病治療薬 / パーキンソン病 / 血管再生

研究実績の概要

天然物シーズからも創薬では標的分子が同定されなくても信頼できる薬効評価系と安全性が担保されると臨床試験を開始することができる。私達はこれらのシーズとして柑橘系果皮から抽出されたノビレチンと低分子化合物 ST101 の臨床開発に携わっている。本研究では ST101 がアルツハイマー治療薬候補物質の有用性を確立するために海馬内アセチルコリン遊離量をリアルタイムでモニターするシステムを開発した。ST101 の腹腔内投与は用量依存性に海馬でのアセチルコリン遊離を促進した。この遊離はT型カルシウムチャネル阻害薬で完全に消失した。さらに、ノビレチンが T 型およびL 型カルシウムチャネルを活性化して、海馬および線条体でドパミン遊離を促進することを発見した。ノビレチン腹腔内および経口投与の両方で海馬および線条体でのドパミン遊離を促進した。その結果、MPTP 誘発のパーキンソン病モデルマウスにおいて、錐体外路系症状を改善し、同時に、認知機能障害も有意に改善した。ノビレチンの新たな作用機序と考えられる。今後は、ノビレチンによるドパミン遊離促進作用の認知機能改善および抗うつ作用との関連を追究する。次に、バナジウム有機錯体である VO(OPT) の脳血管再生と血流改善の関連について解析した。４血管閉塞脳虚血モデルラットにおいてVO(OPT) の虚血再還流直後からの慢性投与は海馬 CA1 領域における血管壊死を抑制し、同時の海馬内血流量を有意に改善した。今後は、血流改善効果と VEGF 等のサイトカイン誘導との関連を追究する。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本研究の目的は、１）ST101 の標的カルシウムチャネルを安定発現した神経様細胞株と培養神経細胞を用いて、その神経再生および保護作用のメカニズムを明らかにする。２）微生物から単離したphosphatoqiunone B の血管再生のメカニズムを明らかにすることである。１）に関してはすでに T 型カルシウムチャネル活性化の生理的および病態での意義を明らかにした。すなわち神経保護、認知機能改善に関わる神経伝達物質であるアセチルコリンとドパミンの遊離を促進することを動物実験で証明し、 ST101による神経新生作用もアセチルコリン受容体阻害薬で抑制されることを証明した。２）に関しては血管再生に関わる VEGF とエリスロポエチンが VO(OPT) で誘導される結果を得ており、phosphatoqiunine B の血管再生メカニズムの解明の目的もほぼ達成している。

今後の研究の推進方策

１）ノビレチンによるドパミン遊離促進作用の認知機能改善および抗うつ作用との関連を追究する：アルツハイマー病、パーキンソン病における認知機能障害では抑うつ状態がその引き金となる。神経伝達物質ドパミンは抑うつ状態の改善に関わる重要な神経伝達物質である。ノビレチンおよび ST101 によるドパミン遊離促進の詳細なメカニズムの解明、投与スケジュールを検討し、これらのシーズの抗うつ作用のメカニズムを明らかにする。
２）血流改善効果と VEGF 等のサイトカイン誘導との関連を追究する：脳内でのエリスロポエチン、VEGF の発現細胞、機能について不明である。また、脳血管再生薬の研究も皆無であり、脳血流量改善との関わりを明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Stimulation of σ1-receptor restores abnormal mitochondrial Ca(2+) mobilization and ATP production following cardiac hypertrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tagashira H, Zhang C, Lu YM, Hasegawa H, Kanai H, Han F, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1830(4) ページ: 3082-3094
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2012.12.029.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of Maternal Exposure to 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin on Socioemotional Behaviors in Offspring Rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nguyen AT, Nishijo M, Hori E, Nguyen NM, Pham TT, Fukunaga K, Nakagawa H, Tran AH, Nishijo H.
  • 雑誌名: Environ Health Insights. 巻: 7 ページ: 1-14
  • DOI: 10.4137/EHI.S10346.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Disturbance of Hippocampal CaMKII/PKA/PKC Phosphorylation in Early Experimental Diabetes Mellitus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Liao MH, Xiang YC, Huang JY, Tao RR, Tian Y, Ye WF, Zhang GS, Lu YM, Ahmed MM, Liu ZR, Fukunaga K, Han F.
  • 雑誌名: CNS Neurosci Ther. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/cns.12084.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Novel Cognitive Enhancer ST101 Enhances Acetylcholine Release in Mouse Dorsal Hippocampus Through T-type Voltage-Gated Calcium Channel Stimulation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Shioda N, Han F, Moriguchi S, Fukunaga K.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 121 ページ: 212-226
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial interactions between selective serotonin uptake inhibitors and sigma-1 receptor in heart failure. (2013)
  • 著者名/発表者名: Bhuiyan S, Tagashira H, Fukunaga K. Crucial interactions between selective serotonin uptake inhibitors and sigma-1 receptor in heart failure.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 121 ページ: 177-184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel nootropic drug sunifiram improves cognitive deficits via CaM kinase II and protein kinase C activation in olfactory bulbectomized mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Tanaka T, Tagashira H, Narahashi T, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Behav Brain Res. 巻: 242 ページ: 150-157
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2012.12.054.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The γ-secretase blocker DAPT reduces the permeability of the blood-brain barrier by decreasing the ubiquitination and degradation of occludin during permanent brain ischemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhang GS, Tian Y, Huang JY, Tao RR, Liao MH, Lu YM, Ye WF, Wang R, Fukunaga K, Lou YJ, Han F.
  • 雑誌名: CNS Neurosci Ther. 巻: 19 ページ: 53-60
  • DOI: 10.1111/cns.12032.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ischemic injury promotes Keap1 nitration and disturbance of antioxidative responses in endothelial cells: a potential vasoprotective effect of melatonin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tao RR, Huang JY, Shao XJ, Ye WF, Tian Y, Liao MH, Fukunaga K, Lou YJ, Han F, Lu YM.
  • 雑誌名: J Pineal Res. 巻: 54 ページ: 271-281
  • DOI: 10.1111/jpi.12009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acyl-CoA binding domain containing 3 (ACBD3) recruits the protein phosphatase PPM1L to ER-Golgi membrane contact sites. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinoda Y, Fujita K, Saito S, Matsui H, Kanto Y, Nagaura Y, Fukunaga K, Tamura S, Kobayashi T.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 586 ページ: 3024-3029
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] P2X(7) signaling promotes microsphere embolism-triggered microglia activation by maintaining elevation of Fas ligand. (2012)
  • 著者名/発表者名: Lu YM, Tao RR, Huang JY, Li LT, Liao MH, Li XM, Fukunaga K, Hong ZH, Han F.
  • 雑誌名: J Neuroinflammation. 巻: 9 ページ: 172-172
  • DOI: 10.1186/1742-2094-9-172.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of a truncated form of the endoplasmic reticulum chaperone protein, σ1 receptor, promotes mitochondrial energy depletion and apoptosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shioda N, Ishikawa K, Tagashira H, Ishizuka T, Yawo H, Fukunaga K.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 287 ページ: 23318-23331
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.349142.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Benefit of vanadium compound in therapy for cardiovascular diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga K.
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi. 巻: 132 ページ: 279-284
  • 査読あり
• [雑誌論文] The T-type voltage-gated calcium channel as a molecular target of the novel cognitive enhancer ST101: enhancement of long-term potentiation and CaMKII autophosphorylation in rat cortical slices. (2012)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Shioda N, Yamamoto Y, Tagashira H, Fukunaga K.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: 121 ページ: 44-53
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2012.07667.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardioprotective effect of fluvoxamine, sigma-1 receptor high affinity agonist. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tagashira H, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi. 巻: 132(2) ページ: 167-172
  • 査読あり
• [学会発表] 神経変性疾患治療における sigma-1 受容体リガンドの臨床的意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 福永浩司
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-21 – 2013-03-23
• [学会発表] ノビレチンはパーキンソン病モデルマウスの認知障害を改善する (2013)
  • 著者名/発表者名: 福永浩司、矢吹悌、大泉康
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-21 – 2013-03-23
• [学会発表] 海馬歯状回におけるDHEAによるsigma-1受容体の賦活化と抗うつ作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、山本由似、佐々木譲、宮嶋晃輔、田頭秀章、福永浩司
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-21 – 2013-03-23
• [学会発表] 心筋細胞におけるSigma-1 受容体を介するミトコンドリアATP 産生の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田頭秀章、塩田倫史、福永浩司
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-21 – 2013-03-23
• [学会発表] 認知機能改善薬 ST101 は統合失調症モデルラットの認知機能を改善する (2013)
  • 著者名/発表者名: 矢吹悌、中川西修、丹野孝一、福永浩司
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-21 – 2013-03-23
• [学会発表] マウス脳虚血におけるL-シトルリン経口投与による脳血管保護作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 志賀野美幸、矢吹悌、塩田倫史、熊谷弘太、森田匡彦、福永浩司
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-21 – 2013-03-23
• [学会発表] ドパミンD2受容体を介したCaMKIIdelta;3核内移行制御機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 塩田倫史、澤井優広、福永浩司
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-21 – 2013-03-23
• [学会発表] 新規アルツハイマー治療候補薬 ST101 による認知機能改善のメカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 福永浩司、山本由似
  • 学会等名: 第42回日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-10-18 – 2012-10-20
• [学会発表] 脂肪酸結合蛋白質FABP 欠損マウスにおける不安様行動とシグナル伝達異常 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山本由似、塩田倫史、大和田裕二、福永浩司
  • 学会等名: 第42回日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-10-18 – 2012-10-20
• [学会発表] T型カルシウムチャネル賦活化と認知機能調節 (2012)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、塩田倫史、田頭秀章、福永浩司
  • 学会等名: 第42回日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-10-18 – 2012-10-20
• [学会発表] 新生仔期腹側海馬損傷ラットの統合失調症様認知機能障害モデル動物としての有用性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 矢吹悌、森口茂樹、塩田倫史、中川西修、小野木弘志、丹野孝一、只野武、福永浩司
  • 学会等名: 第42回日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-10-18 – 2012-10-20
• [学会発表] Sigma-1 受容体の構造と心臓機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福永浩司、田頭秀章、塩田倫史
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム 2012
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-08-30 – 2012-08-31
• [学会発表] The mitochondrial Ca2+ transport and ATP production though sigma-1 receptor in heart. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga K, Tagashira H
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Sciences 2012 Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans, Louisiana, USA
  • 年月日: 2012-07-23 – 2012-07-27
• [学会発表] Novel Alzheimer’s therapeutics, ST101 enhances acetylcholine release through T-type voltage-gated calcium channel. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga K, Yamamoto Y, Moriguchi S
  • 学会等名: Alzheimer’s Association of International Conference
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2012-07-14 – 2012-07-19