公募研究
天然物創薬研究ではシーズ探索の階層的生物評価系の確立が必須である。私達はアルツハイマー病治療薬の標的分子として、T型カルシウムチャネルを同定した。T型カルシウムチャネルは中枢神経系では、主に神経終末に発現し、神経伝達物質の放出を調節している。私達は T 型カルシウムチャネルを発現するneuro2A 細胞の電気生理学的解析、細胞内カルシウム動態解析、海馬シナプス伝達解析、アルツハイマー病の原因であるアミロイドβの産生評価系を構築して、脳機能改善薬のシーズを探索した。その結果、T 型カルシウムチャネル活性化薬 ST101 が嗅球摘出マウスにおいて、アミロイドβ産生を抑制することを確認した。次に、柑橘系果皮から抽出単離したノビレチンが ST101と同様に、T 型カルシウムチャネルを活性化することを見いだした。ノビレチンはパーキンソン病モデルマウスの認知機能を改善した。さらに、線条体においてドパミン合成と遊離を促進し、錐体外路系障害も改善した。さらに、海馬において、ドパミン遊離を促進し、同時に記憶回路形成に関わるカルシウム・カルモデュリン依存性プロテインキナーゼII を活性化した。ノビレチンはアルツハイマー病の周辺症状を緩和する陳皮の有効成分である。本研究は階層的生物評価系を用いてノビレチンの標的分子の一つを同定した。
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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