ジアミンやタンパク質で進行する新奇イミン環化反応の検証と活性、およびその標的探索

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: 天然物ケミカルバイオロジー：分子標的と活性制御
• 研究課題/領域番号: 24102518
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 田中 克典 独立行政法人理化学研究所, 田中生体機能合成化学研究室, 准主任研究員 (00403098)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 共役イミン / ポリアミン / アクロレイン / [4+4]環化反応 / ８員環 / 毒性 / 酸化ストレス

研究概要

平成２４年度の共役イミン誘導体による新しい反応性を探索する研究過程で、天然ポリアミンとアクロレインから生成する共役イミンが[4+4]環化反応が起こすことを見出した。そこで平成２５年度では、本反応がポリアミンの機能に関連して、生体内で担う役割について検討した。すなわち、（１）ポリアミンとアクロレインから得られる共役イミン[4+4]環化の誘導体の合成、（２）酸化ストレスへの影響、および（３）NMRによる酵素反応を検証した結果、細胞増殖に顕著に携わっているポリアミンと、ポリアミンから酸化酵素により代謝されて生じるアクロレインとの間でも本反応が進行していることを突き止めた。カラムクロマトグラフィーやHPLC等で精製すると化合物が分解するが、反応溶液をそのまま、あるいは濃縮してNMRを測定すると生成物を確認することができた。これがこれまでにこの反応と生成物が検出できていなかった理由である。この際に生成する８員環は、生体内では毒性のアクロレインを効率的に中和する。一方、生体内での制御機構が破綻すると、ポリアミンが細胞から追い出され、そこで血清内のアミン酸化酵素によって大量のアクロレインが生じる。これは速やかに[4+4]重合反応を起こし、ヒドロゲル状の８員環のポリマーを与えることが判明した。カチオン性であるハイドロゲルは、直ちに細胞に接着して、数分の間に細胞を殺傷した。このように、報告者が見出した共役イミンの[4+4]反応が生体内でも起こっており、癌や動脈硬化症に代表される様々な疾患を引き起こすという、全く新規な酸化ストレス仮説を提唱することができた。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] In Vivo Kinetics and Biodistribution Analysis of Neoglycoproteins: Effects of Chemically Introduced Glycans on Proteins (2014)
  • 著者名/発表者名: A. Ogura, A. Kurbangalieva, K. Tanaka
  • 雑誌名: Glycoconj. J. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s10719-014-9520-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Facile Preparation of 1,5-Diazacyclooctanes from Unsaturated Imines: Effects of the Hydroxyl Groups on [4+4] Dimerization (2014)
  • 著者名/発表者名: K. Tanaka, R. Matsumoto, A. R. Pradipta, Y. Kitagawa, M. Okumura, Y. Manabe, K. Fukase
  • 雑誌名: Synlett 巻: - ページ: 1026-1030
  • DOI: 10.1055/s-0033-1340859
  • 査読あり
• [雑誌論文] Practical and efficient method for α-sialylation with an azide sialyl donor using a microreactor (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Uchinasi, K. Tanaka, Y. Manabe, Y. Fujimoto, K. Fukase
  • 雑誌名: J. Carbohydr. Chem. 巻: 33 ページ: 55-67
  • DOI: 10.1080/07328303.2014.880116
  • 査読あり
• [雑誌論文] A cascading reaction sequence involving ligand-directed azaelectrocyclization and autooxidation-induced fluorescence recovery enables visualization of target proteins on the surfaces of live cells (2014)
  • 著者名/発表者名: K. Tanaka, M. Kitadani, A. Tsutsui, A. R. Pradipta, R. Imamaki, S. Kitazume, N. Taniguchi, K. Fukase
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 12 ページ: 1412-1418
  • DOI: 10.1039/C3OB42267D
• [雑誌論文] Development of Bis-unsaturated Ester Aldehydes as Amino-glue Probes: Sequential Double Azaelectrocyclization as Promising Strategy for Bioconjugation (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Tanaka, Y. Nakamoto, E. R. O. Siwu, A. R. Pradipta, K. Morimoto, T. Fujiwara, S. Yoshida, T. Hosoya, Y. Tamura, G. Hirai, M. Sodeoka, K. Fukase
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 11 ページ: 7326-7333
  • DOI: 10.1039/C3OB41507D
  • 査読あり
• [雑誌論文] 2,6,9-Triazabicyclo[3.3.1]nonanes as Overlooked Amino-modification Products by Acrolein (2013)
  • 著者名/発表者名: A. Tsutsui, K. Tanaka
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 11 ページ: 7208-7211
  • DOI: 10.1039/C3OB41285G
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytotoxic Activity of Ursolic Acid Derivatives Obtained by Isolation and Oxidative Derivatization (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Mazumder, K. Tanaka, K. Fukase
  • 雑誌名: Molecules 巻: 18 ページ: 8929-8944
  • DOI: 10.3390/molecules18088929
• [雑誌論文] Synthesis of 3,7,9- and 2,6,9- Triazabicyclo[3.3.1]nonane Derivatives (2013)
  • 著者名/発表者名: A. R. Pradipta, K. Tanaka
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 87 ページ: 2001-2014
  • DOI: 10.3987/REV-13-778
  • 査読あり
• [雑誌論文] 論文紹介「気になった論文」 (2013)
  • 著者名/発表者名: A. R. Pradipta
  • 雑誌名: 生命化学研究レター, フロンティア生命化学研究会出版 巻: 41 ページ: 21-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conformationally Fixed Analog of Peptide Mimic of Grb2-SH2 Domain: Synthesis and Evaluation Against A431 Cancer Cell (2013)
  • 著者名/発表者名: T. Iwata, K. Tanaka, T. Tahara, S. Nozaki, H. Onoe, Y. Watanabe, K. Fukase
  • 雑誌名: Mol. BioSyst. 巻: 9 ページ: 1019-1025
  • DOI: 10.1039/C3MB25462C
  • 査読あり
• [学会発表] 共役イミンの速やかな[4+4]反応による1,5 -ジアザオクタン誘導体の合成とその配座特性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松本梨沙、真鍋良幸、田中克典、深瀬浩一
  • 学会等名: 日本化学会第94春季年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] マウスES細胞を用いたin vitro神経分化誘導系の化学毒性・薬効評価への応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大塚悟史、嶋根みゆき、野村仁、石田貴彬、新井大祐、田中克典、中尾洋一、浅野茂隆
  • 学会等名: 第３６回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20131203-20131206
• [学会発表] Discovery and synthetic application of [4+4], [4+2], and [4+2+2] cycloaddition of N-alkyl unsaturated imines (2013)
  • 著者名/発表者名: Ambara R. Pradipta, 田中克典
  • 学会等名: RIKEN-ICCAS-IOP-PKU-Tsinghua Joint Symposium
  • 発表場所: 和光：理化学研究所
  • 年月日: 20131111-20131112
• [学会発表] A whole one-pot synthesis of natural ageladines (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩田隆幸, 田中克典
  • 学会等名: RIKEN-ICCAS-IOP-PKU-Tsinghua Joint Symposium
  • 発表場所: 和光：理化学研究所
  • 年月日: 20131111-20131112
• [学会発表] 共役イミンの新奇[4+4]/[4+2]連続環化反応を利用したキラルジアミンの不斉合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: Ambara R. Pradipta, 田中克典
  • 学会等名: 第104回有機合成シンポジウム(早稲田大学）
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131106-20131107
• [学会発表] アミノ基や水酸基が活性化する共役イミンの[4+4]反応 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本梨沙, 田中克典, 深瀬浩一
  • 学会等名: 日本化学会第3回CSJ化学フェスタ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131021-20131023
• [学会発表] アルギニンの翻訳後修飾に学ぶ２-アミノイミダゾール類縁体のワンポット合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩田隆幸, 深瀬浩一,田中克典
  • 学会等名: 第43回複素環化学討論会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 20131017-20131019
• [学会発表] アルギニン翻訳後修飾に学ぶ2 - アミノイミダゾール誘導体のワンポット合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩田隆幸、深瀬浩一、田中克典
  • 学会等名: 第48回天然物化学談話会
  • 発表場所: 滋賀
  • 年月日: 20130703-20130705
• [学会発表] イミンの新規[4+4]/[4+2]カスケード反応を経た多置換アミン誘導体の不斉合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: Ambara R. Pradipta, 田中克典
  • 学会等名: 分子システム研究第２回春季研究会、（独）理化学研究所主催
  • 発表場所: 御殿場
  • 年月日: 20130607-20130608
• [学会発表] ポリアミンから得られる共役イミンの新奇反応性と生体制御機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中克典
  • 学会等名: 分子システム研究第２回春季研究会、（独）理化学研究所主催
  • 発表場所: 御殿場
  • 年月日: 20130607-20130608
• [学会発表] アゲラジン類縁体の全行程ワンポット合成
  • 著者名/発表者名: 岩田隆幸, 深瀬浩一,田中克典
  • 学会等名: 日本化学会第94春季年会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 生体反応としてのポリアミンとアクロレインの[4+4]環化反応の可能性
  • 著者名/発表者名: 筒井歩, 今牧理恵, 北爪しのぶ, 山口芳樹, 谷口直之, 田中克典
  • 学会等名: 日本化学会第94春季年会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 有機合成化学を起点とするものづくり戦略：特別企画講演 趣意説明
  • 著者名/発表者名: 田中克典
  • 学会等名: 日本化学会第94春季年会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] ルイス酸触媒によるアミノ基の水中での直接的グアニジン化反応
  • 著者名/発表者名: 坪倉一輝, 岩田隆幸, 中尾洋一,田中克典
  • 学会等名: 日本化学会第94春季年会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] N-アルキル共役イミンの環化反応を利用したキラルジアミン合成
  • 著者名/発表者名: Ambara R. Pradipta, 田中克典
  • 学会等名: 日本化学会第94春季年会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Short Presentation
  • 著者名/発表者名: Kenward Vong
  • 学会等名: 異分野交流の夕べ、（独）理化学研究所主催
  • 発表場所: 和光：理化学研究所
• [学会発表] Stereoselective synthesis of cyclic and acyclic 1,3-diamines via [4+4] and [4+2+2] imine cycloaddition
  • 著者名/発表者名: Ambara R. Pradipta, 田中克典
  • 学会等名: 異分野交流の夕べ、（独）理化学研究所主催
  • 発表場所: 和光：理化学研究所
• [学会発表] Polyamine cycloadditional derivatives: Possibility of bioactivities and metabolism
  • 著者名/発表者名: 筒井歩, 今牧理恵, 北爪しのぶ, 山口芳樹, 谷口直之, 田中克典
  • 学会等名: 異分野交流の夕べ、（独）理化学研究所主催
  • 発表場所: 和光：理化学研究所
• [学会発表] 有機合成反応を駆使した生体分子システムの解明と制御への挑戦
  • 著者名/発表者名: 田中克典
  • 学会等名: 基礎科学課題研究「分子システム研究」平成25年度研究報告会（独）理化学研究所主催
  • 発表場所: 和光：理化学研究所
  • 招待講演
• [学会発表] Exploring Chemistry and Biology of N-Alkyl Unsaturated Imines
  • 著者名/発表者名: 田中克典
  • 学会等名: The 8th International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia & The 4th New Phase International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Exploring the Chemistry and Biology of Unsaturated Imines
  • 著者名/発表者名: 田中克典
  • 学会等名: RIKEN-ICCAS-IOP-PKU-Tsinghua、Joint Symposium on Materials Science
  • 発表場所: 和光：理化学研究所
  • 招待講演
• [学会発表] Template-Assisted Synthesis of Phosphorylated Protein Recognition Peptide and Its Selective Tumor Growth Inhibition
  • 著者名/発表者名: Koichi Fukase, Takayuki Iwata, Sanae Shirotsuki, Chika Kageyama, Tsuyoshi Tahara, Satoshi Nozaki, Eric R. O. Siwu, Satoru Tamura, Shunsuke Douke, Nobutoshi Murakami, Hirotaka Onoe, Yasuyoshi Watanabe and Katsunori Tanaka
  • 学会等名: 4th Asia-Pacific International Peptide Symposium
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 生体内での反応解析から開拓、制御、さらにものづくりまで
  • 著者名/発表者名: 田中克典
  • 学会等名: 第３回CSJ化学フェスタ2013 ナノ機能への挑戦ー材料、素子、バイオ、そして未来ー
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Synthetic Study of N-Glycan Library Using Microflow Reactor
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Manabe, Jiazhou Zhou, Masahiro Nagasaki, Naoya Minamoto, Katsunori Tanaka, Koichi Fukase
  • 学会等名: 5th Asia Communications of Glycobiology and Glycotechnology (ACGG),
  • 発表場所: Khon Kaen, Thailand
• [学会発表] Exploring the Chemistry and Biology of Unsaturated Imines
  • 著者名/発表者名: 田中克典
  • 学会等名: Tsukuba Global Science Week 2013 Integration of Chemistry and Life Science Session
  • 発表場所: 筑波
  • 招待講演
• [学会発表] Exploring the “Overlooked” Chemistry and Biological Functions of Unsaturated Imines
  • 著者名/発表者名: 田中克典
  • 学会等名: International Symposium for the 70th Anniversary of the Tohoku Branch of the Chemical Society of Japan
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] 水酸基やアミノ基が活性化する共役イミンの[4+4]環化反応ー合成的展開と生体機能制御の可能性ー
  • 著者名/発表者名: 筒井歩、Ambara R. Pradipta、松本梨沙、深瀬浩一、田中克典
  • 学会等名: 第５５回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 生体内での「隠された化学反応」の開拓と生体機能解明および動物内合成への挑戦
  • 著者名/発表者名: 田中克典
  • 学会等名: 東京工業大学生命理工学研究科 生体分子機能工学専攻生体分子 サイエンスセミナー
  • 発表場所: 神奈川
  • 招待講演
• [学会発表] 効率的な結合形成反応による生体内機能解析と分子イメージング、およびインビボ生理活性分子合成への挑戦
  • 著者名/発表者名: 田中克典
  • 学会等名: 理研ライフサイエンス技術基盤研究センター分子イメージングセンターセミナー
  • 発表場所: 神戸
  • 招待講演
• [学会発表] 「化合物」ではなく「合成化学反応」から生体機能化学を攻める
  • 著者名/発表者名: 田中克典
  • 学会等名: 生体機能関連化学部会若手の会 第２５回サマースクール
  • 発表場所: 八王子
  • 招待講演
• [学会発表] One-Pot Synthesis of 2-Aminoimidazole Natural Products: Inspired by Arginine Post-Translational Modification
  • 著者名/発表者名: 岩田隆幸、深瀬浩一、田中克典
  • 学会等名: The First Asian Conference for "MONODUKURI" Strategy by Synthetic Organic Chemistry
  • 発表場所: 沖縄
• [学会発表] Discovery of [4+4] & [4+2] Reactions of Unsaturated Imines and Application to Alkaloids Synthesis
  • 著者名/発表者名: Ambara R. Pradipta, 田中克典
  • 学会等名: The First Asian Conference for "MONODUKURI" Strategy by Synthetic Organic Chemistry
  • 発表場所: 沖縄
• [学会発表] [4+4] Cycloaddition of Polyamine-Derived Unsaturated Imines and They Biological Functions
  • 著者名/発表者名: 筒井歩、今牧理恵、北爪しのぶ、谷口直之、田中克典
  • 学会等名: The First Asian Conference for "MONODUKURI" Strategy by Synthetic Organic Chemistry
  • 発表場所: 沖縄
• [学会発表] Introduction for ACMS 2013
  • 著者名/発表者名: 田中克典
  • 学会等名: The First Asian Conference for “MONODUKURI” Strategy by Synthetic Organic Chemistry (ACMS)
  • 発表場所: 沖縄
  • 招待講演
• [学会発表] 有機合成化学者の生物学への挑戦：共役イミンの新奇反応性の開拓と生きている動物内への展開
  • 著者名/発表者名: 田中克典
  • 学会等名: 岡山理科大学 平成２５年度第２回グリーン元素講演会
  • 発表場所: 岡山
  • 招待講演
• [学会発表] 『合成化合物』ではなく『有機合成反応』で生命科学を学び、操る
  • 著者名/発表者名: 田中克典
  • 学会等名: 東京大学大学院工学系研究科化学生命工学専攻講演会「化学と生命のかけはし」
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [図書] 天然物合成におけるマイクロフロー反応の活用：免疫活性物質, プリスタン天然物のプロセス合成を例として, ファインケミカル「特集 天然物合成化学の新たな展開」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中克典
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: シーエムシー出版
• [図書] ファインケミカル「特集 天然物合成化学の新たな展開」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中克典
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: シーエムシー出版
• [図書] 古くて新しい有機合成反応の開拓を起点とする天然物ケミカルバイオロジー「研究紹介」, News Letter, (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中克典
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 天然物ケミカルバイオロジー：分子標的と活性制御 (ChemBioChem) 出版
• [図書] 動物個体内における糖鎖複合体の分子イメージング, 第三の生命鎖 糖鎖の機能と疾患 （実験医学増刊） (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中克典, 深瀬浩一
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 羊土社出版
• [備考] 独立行政法人理化学研究所 田中克典研究室ホームページ
  • URL: http://www.riken.jp/research/labs/associate/biofunct_synth_chem/
• [備考] 田中克典研究室ホームページ
  • URL: http://www.riken.jp/nori-tanaka-lab/