|
「生体機能光制御分子の創製とケミカルバイオロジーへの応用」と題した本研究課題の２年目として、タンパクを光分解する新たな小分子化合物の探索を行った。すなわち、本研究では、新たな光感受性分子の候補として、β-カルボリン骨格を有する生理活性天然物ハルミンに着目し、長波長紫外光の照射下におけるタンパク光分解活性及び構造活性相関研究を行った。ハルミンの長波長紫外光照射下における光分解活性を、ウシ血清アルブミン(BSA)を用いて、SDS-PAGEで評価した。その結果、ハルミンが光照射下、BSAを光分解することを初めて見出した。さらに、ハルミンに対して親和性を有するタンパクである二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ1A(DYRK1A)及びモノアミン酸化酵素A(MAO-A)に対する光分解活性を評価した結果、ハルミンがいずれのタンパクも効果的に光分解することを見出した。次に、ハルミンのタンパク光分解活性に関する構造活性相関を調べるため、ハルミンの6位、7位及び9位の置換基を種々変換した誘導体をデザイン、合成し、DYRK1Aに対する光分解活性を評価した。その結果、ハルミンが有するβ-カルボリン骨格の1位のメチル基はタンパクに対する光分解活性を向上させ、9位のメチル基は活性に影響を与えないことを見出した。さらに、6位の電子求引基及び7位の電子供与基は、タンパク光分解活性を向上させることを明らかにした。
|
