ジストログリカンに見出されたユニークな機能ドメインの作動原理と神経生物学的な役割

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: 統合的神経機能の制御を標的とした糖鎖の作動原理解明
• 研究課題/領域番号: 24110508
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 金川 基 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00448044)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 糖鎖 / 神経 / ジストログリカン / 筋ジストロフィー / 脳形成障害

研究概要

基底膜成分やシナプス分子の膜受容体であるジストログリカンの糖鎖異常は、脳奇形や精神発達遅滞などの中枢神経障害を伴う、先天性筋ジストロフィーの原因になることが知られている。最近、ジストログリカンのO-マンノース糖鎖上に、リン酸ジエステル結合を介して存在する、ポストリン酸糖鎖が発見されたが、このポストリン酸糖鎖の欠如が、リガンド結合の低下や脳奇形の原因になることが明らかになってきた。しかし、ポストリン酸糖鎖の構造や修飾機序、病態生理的意義について不明な点は多く残されている。
本研究では、ポストリン酸糖鎖の構造を明らかにするため、ジストログリカン組み換え体を調製し、様々な糖質化学的解析を行う系を樹立した。また、ポストリン酸糖鎖の生理的・病的意義を解明するため、ポストリン酸糖鎖修飾不全のモデルとして、フクチン欠損マウスを作出し、大脳皮質層構造異常の要因を検討した。その結果、糖鎖異常によって、胎生期に、アストロサイトと基底膜との相互作用が悪化し、基底膜が破綻することが、神経細胞の移動障害の要因であることが示された。また、基底膜破綻の時期によって、その後の病態の重篤度が左右されることも明らかになり、糖鎖が時間・空間的にも重要な役割を担っていることも示唆された。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired viability of muscle precursor cells in muscular dystrophy with glycosylation defects and amelioration of its severe phenotype by limited gene expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanagawa, M., Yu, CC., Ito, C., Fukada, SI., Hozoji-Inada, M., Chiyo, T., Kuga, A., Matsuo, M., Sato, K., Yamaguchi, M., Ito, T., Ohtsuka, Y., Katanosaka, Y., Miyagoe-Suzuki, Y., Naruse, K., Kobayashi, K., Okada, T., Takeda, S., and Toda, T.
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 巻: 22 ページ: 3003-3015
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.90.
  • 査読あり
• [雑誌論文] GTDC2 modifies O-mannosylated α-dystroglycan in the endoplasmic reticulum to generate N-acetyl-glucosamine epitopes reactive with CTD110.6 antibody. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, M., Nakamura, N., Nakayama, Y., Kurosaka, A., Manya, H., Kanagawa, M., Endo, T., Furukawa, K., and Okajima, T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 440 ページ: 88-93
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.09.022.
  • 査読あり
• [学会発表] Pathological roles of abnormal glycosylation of dystroglycan in congenital muscular dystrophy with brain anomaly (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanagawa, M.
  • 学会等名: International Symposium on Glyco-Neuroscience
  • 発表場所: 淡路
  • 年月日: 20140109-20140111
• [学会発表] ジストログリカン糖鎖の機能解析にもとづく神経筋病態の解明と治療法の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 金川基、 戸田達史
  • 学会等名: 2013年度 包括脳ネットワーク夏のワークショップ
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20130829-20130901
• [学会発表] 福山型筋ジストロフィー及び類縁疾患モデルマウスの中枢神経病態の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 首藤 篤史、 金川 基、 辻 沙織、 伊藤 千代美、 戸田 達史
  • 学会等名: 2013年度 包括脳ネットワーク夏のワークショップ
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20130829-20130901
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科 分子脳科学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/clgene/