てんかん発症に伴う脳内温度環境変化と病態悪化のクロスリンク

2012 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
• 研究課題/領域番号: 24111507
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 柴崎 貢志 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20399554)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: てんかん / TRPV4 / 神経興奮 / 脳内温度 / 海馬 / 冷却 / シナプス

研究実績の概要

温かい温度を感じるために用いられている温度センサー・TRPV4（34℃以上の温度で活性化する）は、皮膚ケラチノサイトで温かい温度を受容していることが2002年に示された。
この温刺激センサー・TRPV4が海馬に高発現をしていることを発見し、その結果、37℃近傍に保たれている脳内温度により海馬TRPV4が活性化し、カチオンの流入を介して、静止膜電位を脱分極側にシフトさせていることを突き止めた。このことは、温度センサーが神経細胞の興奮性を向上させていることを示しており、鳥類・哺乳類が高度な知能を有し得る分子機構のひとつだと考えられる。この研究により、脳内温度情報がどのように電気信号に変換され、神経活動に影響を与えているのかという分子基盤が明らかになった。
これらの研究で得られた知見を活かし、てんかん発作の抑制に局所脳内の冷却が有用であることを検討し、民間企業と共同で新規機器を開発し、臨床応用の可能性を探ろうとしている。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

海馬スライス標本を用いた電気生理学的解析により脳内温度がニューロンの興奮に与える影響を分子レベルで明らかにした。また、その知見を応用し、脳内温度により恒常的に活性化しているTRPV4を不活性化するための局所脳冷却システムを開発し、自由行動下のマウスで任意に局所脳内を冷却することを可能にした。

今後の研究の推進方策

てんかんモデルマウスの脳に開発した局所脳冷却装置を埋め込み、てんかんの治療効果を検討する。同時にてんかんモデルマウスの正常脳とてんかん部位を比較し、てんかん病態の悪化に関わる分子の同定も進める。

研究成果

• [雑誌論文] CD44 Expression from Progenitors to Subpopulations of Astrocytes and Neurons in Developing Cerebellum (2013)
  • 著者名/発表者名: ＃Naruse M, *＃Shibasaki K, Yokoyama S, Kurachi M, Ishizaki Y （＃Co-1st author *責任 著者）
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(1) ページ: e53109
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0053109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Implication of the Communication from Photoreceptor to Retinal Pigment Epithelium (2012)
  • 著者名/発表者名: ＃Matsumoto H,＃Shibasaki K, Uchigashima K, Koisumi A, Kurachi M, Watanabe M, Kishi S, Ishizaki Y. (＃Co-1st author )
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e42841
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0042841
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stimulation of transient receptor potential vanilloid 4 channel suppresses abnormal activation of microglia induced by lipopolysaccharide (2012)
  • 著者名/発表者名: Konno M, Shirakawa H, Iida Shota, Sakimoto S, Matsutani I, Miyake T, Kageyama K, Nakagawa T, Shibasaki K , Kaneko S
  • 雑誌名: GLIA 巻: 60(5) ページ: 761-70
  • DOI: 10.1002/glia.22306
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD44-positive cells are candidates for astrocyte precursor cells in developing mouse cerebellum (2012)
  • 著者名/発表者名: Cai N, Kurachi M, Shibasaki K, Okano-Uchida T, Ishizaki Y
  • 雑誌名: The Cerebellum 巻: 11 ページ: 181-193
  • DOI: 10.1007/s12311-011-0294-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain microvascular endothelial cell transplantation ameliorates ischemic white matter damage (2012)
  • 著者名/発表者名: Puentes S, Kurachi M, Shibasaki K, Naruse M, Yoshimoto Y, Mikuni M, Imai H, Ishizaki Y
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 1469 ページ: 43-53
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2012.06.042
  • 査読あり
• [学会発表] 細胞力覚センサー・TRPV2が関与する受動的軸索伸長の分子機構 メ (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴崎貢志
  • 学会等名: 日本解剖学会
  • 発表場所: 高松
  • 年月日: 2013-03-30
  • 招待講演
• [学会発表] メカノセンサーTRPV2は受動的軸索伸長に関与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 柴崎貢志、富永真琴、石崎泰樹
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] Mechanosensor TRPV2 channel detects very weak mechanical stimulus during axon outgrowth; a strong candidate sensor for passive stretch-dependent axonal outgrowth (2012)
  • 著者名/発表者名: Koji Shibasaki, Hitoshi Goto, Yasuki Ishizaki, Katsuhiko Ono
  • 学会等名: 日本神経化学会・アジア環太平洋神経化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-09-29
• [学会発表] Brain temperature is a critical determinant for neuronal excitability and behavior through TRPV4 activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Koji Shibasaki
  • 学会等名: 日本神経科学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] Brain temperature enhances hippocampal neuronal excitability through TRPV4 activation in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki K, Tominaga M, Ishizaki Y
  • 学会等名: 州神経科学フォーラム
  • 発表場所: スペイン
  • 年月日: 2012-07-15
• [図書] メカノセンサーによる軸索伸長の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴崎貢志
  • 総ページ数: 186
  • 出版者: クバプロ
• [図書] MethPharmTox TRP book (2012)
  • 著者名/発表者名: Szallasi A, Shibasaki K, Nilius B, Caterina MJ, Julius D
  • 総ページ数: 490
  • 出版者: Humana Press
• [備考] 柴崎貢志
  • URL: http://www.nips.ac.jp/cs/sibaHP/shibasaki.html