アストログリア細胞のエンドサイトーシスの障害による神経発達障害

2012 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
• 研究課題/領域番号: 24111518
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 山田 清文 名古屋大学, 医学部附属病院, 教授 (30303639)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 統合失調症 / 神経発達障害 / アストロサイト / 神経免疫 / IFITM3 / Follistatin like-1

研究概要

統合失調症の約30%は妊娠中の母親のウィルス感染に関連があると報告されているが、周産期ウィルス感染による脳神経発達障害の分子機構は不明である。我々は、toll-like receptor 3 (TLR3) を介して自然免疫を活性化する二本鎖RNA様物質polyI:Cを生後2日目から連続5日間、新生仔マウスに投与することにより周産期擬似ウィルス感染モデルマウスを作製した。成獣となった polyI:C 処置マウスは学習記憶障害、情動行動異常および海馬グルタミン酸神経伝達の異常を示すが、clozapineやD-serineの投与により改善する。 PolyI:C処置モデルマウスの脳内遺伝子発現の網羅的解析により、統合失調症などの神経発達障害患者で増加が報告されているinterferon-induced transmembrane protein 3 (IFITM3)遺伝子の発現増加を見出した。さらに、polyI:Cモデルの神経発達障害や脳機能障害には神経－アストロサイト相互作用が関与しており、アストロサイトで誘導される IFITM3が重要な役割を果たしていることを明らかにした。
本年度は、 polyI:C処置したアストロサイトの培養液 (polyI:C-ACM)に含まれる神経発達障害活性の本体を同定するため、2D-DIGE法によるプロテオーム解析を実施し、候補分子を複数同定した。候補分子の一つであるFollistatin like-1 (Fstl1)は野生型アストロサイトのpolyI:C-ACMで増加し、 IFITM3-KOマウス由来polyI:C-ACMでは増加しなかった。PolyI:C-ACMの神経発達障害活性はアストログリア細胞を Fstl1 siRNA で処理することにより減弱した。その他、IFITM3結合タンパク質を同定するために必要な実験材料を準備した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の中で最も重要な研究計画であるpolyI:C-ACMに含まれる神経発達障害因子の候補を複数同定した。さらに、その一つであるFstl1がpolyI:c処置によりアストロサイトで誘導・分泌されること、その機能を一部解明できたことは非常に大きな成果であり、研究は概ね順調に進展していると考えられる。また、もう一つの目標であるIFITM3の機能解明に関連して、結合分子を同定するための実験材料の準備が整ったことも成果と考えられる。

今後の研究の推進方策

本年度に同定したpolyI:C-ACMに含まれる神経発達障害因子の機能解析を進めるとともに、IFITM3の結合タンパクの同定・機能解析も進める。また、グリア細胞にIFITM3を過剰発現する動物モデルを作製するために必要なウイルスベクターの作製を進める。さらに、研究成果を取りまとめ、成果の発表を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Astroglial IFITM3 mediates neuronal impairments following neonatal immune challenge in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ibi Daisuke,Nagai Taku, Nakajima Akira, Mizoguchi Hiroyuki, Kawase Takahiro, Tsuboi Daisuke, Kano Shin-ichi, Sato Yoshiaki, Hayakawa Masahiro, Lange Ulrike C., Adams David J., Surani M.Azim, Satoh Takaya, Sawa Akira, Kaibuchi Kozo, Nabeshima Toshitaka, Yamada Kiyofumi
  • 雑誌名: Glia 巻: 61 ページ: 679-693
  • DOI: 10.1002/glia.22461
  • 査読あり
• [学会発表] Follistatin like-1 involves in polyI:C indeuced impairment of neurite outgrowth.(PolyI:Cによる神経突起伸展の障害におけるFollistatin like-1の関与） (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田真之介、永井拓、衣斐大祐、山田清文
  • 学会等名: 第22回日本臨床精神神経薬理学会第42回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 栃木総合文化センター（栃木）
  • 年月日: 20121018-20121020
• [学会発表] Nicotine ameliorates emotional and cognitive impairments induced by neonatal polyI:C treatment in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Taku Nagai, Jaesuk Yun, Daisuke Ibi, Toshitaka Nabeshima, Kiyofumi Yamada
  • 学会等名: Neuroscience2012
  • 発表場所: New Orleans(USA)
  • 年月日: 20121013-20121017
• [学会発表] Behavioral and neurochemical alterations associated with targeted disruption of exons 2 and 3 of the DISC1 gene in the mouse. (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田清文
  • 学会等名: 第34回日本生物学的精神医学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
  • 年月日: 20120928-20120930
• [学会発表] Astroglial IFITM3 contributes to the neurodevelopmenetal impairment by neonatal polyI:C treatment in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada Kiyofumi, Ibi Daisuke, Nakajima Akira, Yamada Shinnosuke, Mizoguchi Hiroyuki, Nabeshima Toshitaka, Nagai Taku
  • 学会等名: 8th FENS Forum of Neuroscience
  • 発表場所: Barcelona（ Spain）
  • 年月日: 20120614-20120618
• [学会発表] Animal model of treatment-resistant schizophrenia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kiyofumi Yamada, Daisuke Ibi, Akira Sawa, Taku Nagai
  • 学会等名: 28th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Stockholm（Sweden）
  • 年月日: 20120603-20120607
• [学会発表] Role of Astroglial IFITM3 in the neurodevelopmental impairments following neonatal polyIC treatment. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagai Taku, Ibi Daisuke, Nabeshima Toshitaka, Yamada Kiyofumi
  • 学会等名: BRC Int'l Conference2012
  • 発表場所: Jeju（Korea）
  • 年月日: 20120527-20120529