グリア細胞内のカルシウム調節破綻を介した神経変性過程の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
• 研究課題/領域番号: 24111524
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 木下 彩栄 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80321610)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / アストロサイト / 炎症性サイトカイン / IGF-BP / βアミロイド / 神経原線維変化 / タウ

研究概要

申請者らはアルツハイマー病(AD)の病態として、グリア細胞を含めた脳内環境の重要性に着目し、アストロサイト内におけるカルシウム調節の破綻がアミロイド病理と神経変性、シナプス脱落の間を仲介する変化であると考えた。これまでの研究で、アミロイド処置によるアストロサイト内のカルシニューリンーNFATシグナルの活性化を検出し、アミロイドによる細胞内カルシウムレベルの上昇が証明した。引き続き、アストロサイトからの種々の炎症性サイトカイン放出の亢進を認めた。
さらに、申請者らは特に顕著な変化として炎症性サイトカインIGF-BP、及びWisp1のアストロサイトからの放出を見出し、現在解析中である。非常に興味深いことに、IGF-BPは対照脳と比較して顕著にアルツハイマー病の脳で蛋白レベルおよびmRNAレベルで発現が亢進しており、アミロイド負荷によるアストロサイトを介した炎症性メディエーターの放出が示唆された。また、IGF-BPが放出されることにより、神経細胞内のタウのリン酸化が惹起された、これがどの程度、神経原線維変化の生成や神経細胞死に関与しているのかを検証中である。将来的にはアストロサイトから放出される炎症性サイトカインを制御することが創薬のターゲットとも成りうると期待される。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Continuation of exercise is necessary to inhibit high fat diet-induced Aβ deposition and memory deficit in amyloid precursor protein transgenic mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Maesako M, *Uemura K, Iwata A, Kubota M, Watanabe K, Uemura M, Noda Y, Asada-Utsugi M, Kihara T, Takahashi R, Shimohama S, Kinoshita A
  • 雑誌名: Plos One 巻: 8 ページ: e72796
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072796
  • 査読あり
• [雑誌論文] Copper enhances APP dimerization and promotes Aβ production (2013)
  • 著者名/発表者名: Noda Y, Asada M, Kubota M, Maesako M, Watanabe K, Uemura M, Kihara T, Shimohama S, Takahashi R,* Kinoshita A, Uemura K
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 547 ページ: 10-15
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2013.04.057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Videophone-based multimodal home telecare support system for patients with diabetes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota M, Hosoda K, Eguchi K, Furuya A, Nishijima Y, Nakao K, Kinoshita A
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 4 ページ: 52-59
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of GSK3β-mediated BACE1 expression reduces Alzheimer-associated phenotypes (2013)
  • 著者名/発表者名: 7. Ly PT, Wu Y, Zou H, Wang R, Zhou W, Kinoshita A, Zhang M, Yang Y, Cai F, Woodgett J, *Song W
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 123 ページ: 224-235
  • DOI: 10.1172/JCI64516
  • 査読あり
• [学会発表] Bone Morphogenic Protein Expression in Pericytes Is a Pathological Correlate of Vascular Cognitive Impairment (2014)
  • 著者名/発表者名: Maiko Uemura1; Masafumi Ihara2; Kazuyuki Nagatsuka2; Ayae Kinoshita3; Ryosuke Takahashi1
  • 学会等名: International Stroke Conference 2014
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20140212-20140214
• [学会発表] Exercise is effective in preventing high fat diet-induced β-amyloid deposition and memory deficit but continuation is necessary in amyloid precursor protein transgenic mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Masato Maesako, Masakazu Kubota, Kengo Uemura and Ayae Kinoshita
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's Disease 2013 (AAIC)
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20130715-20130715
• [学会発表] the relationship between IGFBP released from astrocytes and Alzheimer's disease（AD） (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡邉究 植村健吾 浅田めぐみ 前迫真人 上田かりん 上村麻衣子 久保田正和 木原武士 秋山治彦 下濱俊 高橋良輔 木下彩榮
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's Disease 2013 (AAIC)
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20130715-20130715
• [学会発表] 運動は継続しなければ高脂肪食によって引き起こされる記憶障害およびβ–アミロイドの蓄積を改善できない (2013)
  • 著者名/発表者名: Masato Maesako, Ayana Iwata, Masakazu Kubota, Kengo Uemura and Ayae Kinoshita
  • 学会等名: 第36回日本神経科学学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130620-20130623
• [学会発表] アルツハイマー病におけるアストロサイトからのIGFBPの関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡邉究 植村健吾 浅田めぐみ 前迫真人 上田かりん 上村麻衣子 久保田正和 木原武士 秋山治彦 下濱俊 高橋良輔 木下彩榮
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130620-20130623
• [図書] わかりやすい内科学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木下彩栄 ら
  • 総ページ数: 992
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 認知症ハンドブック (2013)
  • 著者名/発表者名: 木下彩栄 ら
  • 総ページ数: 907
  • 出版者: 医学書院