公募研究
インスリン様シグナルの主要調節因子である IRS2は中脳ドーパミン(DA)神経細胞に発現していることから、IRS2の欠損がDA神経細胞に与える影響を解析する事を通じ、パーキンソン病態を導くマシーナリーを理解する事を目的として、申請書に記載した項目について研究を行い、以下の成果が得られた。1.DA神経細胞変性に与える影響：DA神経細胞マーカー(TH)抗体を用いた免疫組織学的解析から、中脳黒質線条体DA神経細胞変成誘導薬MPTP投与の老齢脳特異的IRS2欠損(変異)マウスの中脳黒質線条体ではDA神経細胞死が有意に抑制されることが判り、DA神経細胞内IRS2の欠失は神経保護作用を有することが示唆された。2. ドーパミン代謝経路の変化についての解析：MPTP投与後の老齢変異マウス脳内のドーパミンとその代謝産物をHPLC法によって測定し、ドーパミン代謝率はDA神経細胞死が抑制された老齢変異マウスで高いことが判った。この結果から、IRS2はドーパミン代謝経路にも直接関与する可能性が示された。3.酸化ストレスについての解析：蛍光プローブ法、ELISA法により、老齢変異マウスの脳内活性酸素種(ROS)および尿中酸化ストレスマーカー（8-OHdG）を測定した結果、ROSの値に変化は見られなかったが、尿中の8-OHdGは低下しており、脳 IRS2の欠損が体系的酸化ストレスレベルに影響を与えることが示唆された。4.脳内エネルギー動態についての解析：老齢変異マウス脳内のATPおよびミトコンドリア転写因子A (TFAM)を蛍光プローブ法、定量PCR法を用いて解析を行い、ATP及びTFAMのレベルは有意では無いものの、増加傾向にあることが判った。一方、若齢変異マウス脳内のTFAMのレベルは顕著に増加しており、脳IRS2の欠損が発生前期におけるTFAMの発現に影響を与える可能性が示された。
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (12件) (うち招待講演 7件)
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