海馬歯状回の恒常性維持機能の理解とその神経細胞内メカニズムの解明

2012 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
• 研究課題/領域番号: 24111546
• 研究機関: 藤田保健衛生大学
• 研究代表者: 宮川 剛 藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 教授 (10301780)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 脳・神経 / 神経科学 / 脳神経疾患

研究概要

海馬歯状回は、学習・記憶をはじめ、情動やストレス反応の調節に重要な役割を果たしていると考えられている。研究代表者はこれまでに、精神疾患様の行動異常を示す複数の遺伝子改変マウスや薬物投与マウスにおいて、海馬歯状回の神経細胞が成体であるにもかかわらず未成熟な状態にあるという現象（「非成熟歯状回」）を見出してきた。本研究は、この海馬歯状回における神経細胞レベルでの双方向性の変化が、脳のシステムレベルでの恒常性の維持・破綻とどのような関係にあるのかを明らかにすることを目的とした。平成24年度は、海馬歯状回における神経細胞の成熟度の操作法を検討しつつ、非成熟歯状回を持つ複数系統の遺伝子改変マウスを用いて、脳の恒常性に関わる視床下部-下垂体-副腎（HPA）系のストレスに対する反応を調べた。まず海馬歯状回の成熟度の操作法として、各種ストレス負荷による方法を検討した。野生型マウスに社会的敗北ストレスや拘束ストレスなどの各種ストレスを慢性的に負荷したところ、拘束ストレスを負荷したマウスの海馬で脱成熟が生じていることを示唆する遺伝子発現レベルでの変化を確認した。また、非成熟歯状回を持つ複数系統の遺伝子改変マウスの血中コルチコステロン濃度を調べたところ、いくつかの系統の遺伝子改変マウスでストレス暴露後の血中コルチコステロン濃度が野生型マウスよりも高く、HPA系の反応が増大していることが示唆された。これにより、歯状回の成熟度変化が脳のシステムレベルでの恒常性の維持や破綻に関与している可能性があることが示された。また、本年度は、光遺伝学的手法により歯状回神経細胞特異的に成熟度を操作するため、その実験に必要なチャネルロドプシン2遺伝子を発現するfloxマウスを入手し、繁殖の準備を進めた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

海馬歯状回の神経細胞の成熟度変化という細胞レベルでの変化が脳の恒常性というシステムレベルでの変化とどのような関係にあるのかを明らかにするためには、神経細胞の成熟度変化を引き起こす要因を特定し、成熟度を操作するための方法を確立することが必要不可欠である。24年度は、歯状回の成熟度操作法の一つとして、ストレス負荷による方法を検討し、一部の慢性ストレス負荷条件で海馬歯状回に脱成熟が生じることを示唆する結果が得られた。また、未成熟歯状回を持つ複数系統の遺伝子改変マウスでは、ストレス負荷によるHPA系の反応が亢進していることが示唆され、歯状回の成熟度とシステムの恒常性維持機能との間に関連があることを示す結果が得られた。現在、歯状回神経細胞特異的に成熟度を操作し、歯状回での成熟度とHPA系の反応との直接的な関係を明らかにするため、その実験に必要な遺伝子改変マウスの作製や実験機器の準備を進めており、研究はおおむね順調に進行している。

今後の研究の推進方策

我々や他のグループの研究により、マウスに抗うつ薬を慢性投与すると、歯状回の神経細胞が脱成熟するだけではなく、扁桃体や前頭皮質の細胞も成熟前の状態に戻ることがわかってきた。これらの知見は、各種実験操作によって生じ得る歯状回以外の脳部位での細胞成熟度の変化が、脳の恒常性維持機能の変化を引き起こしている可能性があることを示している。歯状回の神経細胞の成熟度変化と脳の恒常性との直接的な関係を明らかにするためには、歯状回の神経細胞のみでその成熟度を操作する必要がある。そこで、25年度以降は、光遺伝学的手法を用いて歯状回神経細胞特異的に成熟度を操作することを試みる予定であり、その実験に必要なマウスを準備し、成熟度の操作法に関する技術を確立することを目指す。

研究成果

• [雑誌論文] M4 muscarinic receptor knockout mice display abnormal social behavior and decreased prepulse inhibition. (2012)
  • 著者名/発表者名: Koshimizu H, Leiter LM, Miyakawa T
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 5 ページ: 10
  • DOI: 10.1186/1756-6606-5-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] DRPLA transgenic mouse substrains carrying single copy of full-length mutant human DRPLA gene with variable sizes of expanded CAG repeats exhibit CAG repeat length- and age-dependent changes in behavioral abnormalities and gene expression profiles. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Zhou J, Sato T, Takao K, Miyakawa T, Oyake M, Yamada M, Takahashi H, Takahashi Y, Goto J, Tsuji S.
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 46(2) ページ: 336-50
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2012.01.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] α-synuclein BAC transgenic mice as a model for parkinson's disease manifested decreased anxiety-like behavior and hyperlocomotion. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamakado H, Moriwaki Y, Yamasaki N, Miyakawa T, Kurisu J, Uemura K, Inoue H, Takahashi M, Takahashi R.
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 73(2) ページ: 173-7
  • DOI: 10.1016/j.neures.2012.03.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of an immature dentate gyrus feature in human schizophrenia/bipolar patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Walton NM, Zhou Y, Kogan JH, Shin R, Webster M, Gross AK, Heusner CL, Chen Q, Miyake S, Tajinda K, Tamura K, Miyakawa T, Matsumoto M
  • 雑誌名: Transl Psychiatry 巻: 2 ページ: e135
  • DOI: 10.1038/tp.2012.56
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive behavioral analysis of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) knockout mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hattori S, Takao K, Tanda K, Toyama K, Shintani N, Baba A, Hashimoto H, Miyakawa T.
  • 雑誌名: Front Behav Neurosci 巻: 6 ページ: 58
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2012.00058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired synaptic clustering of postsynaptic density proteins and altered signal transmission in hippocampal neurons, and disrupted learning behavior in PDZ1 and PDZ2 ligand binding-deficient PSD-95 knockin mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagura H, Ishikawa Y, Kobayashi K, Takao K, Tanaka T, Nishikawa K, Tamura H, Shiosaka S, Suzuki H, Miyakawa T, Fujiyoshi Y, Doi T.
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 5 ページ: 43
  • DOI: 10.1186/1756-6606-5-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Behavioral abnormalities observed in Zfhx2-deficient mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Komine Y, Takao K, Miyakawa T, Yamamori T.
  • 雑誌名: PloS one 巻: 7 ページ: 12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0053114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased astrocytic ATP release results in enhanced excitability of the hippocampus. (2012)
  • 著者名/発表者名: Lee HU, Yamazaki Y, Tanaka KF, Furuya K, Sokabe M, Hida H, Takao K, Miyakawa T, Fujii S, Ikenaka K.
  • 雑誌名: Glia 巻: 61 ページ: 210-24
  • DOI: 10.1002/glia.22427
  • 査読あり
• [学会発表] Bidirectional change of maturation status of dentate gyrus neurons: Relevance to neuropsychiatric disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Miyakawa, Keizo Takao, Koji Ohira, Hideo Hagihara
  • 学会等名: Keystone Symposia Neurogenesis
  • 発表場所: Santa Fe, New Maxico, USA
  • 年月日: 20130203-20130208
• [学会発表] Deficiency of Schnurri-2, an MHC enhancer binding protein, induces mild chronic inflammation in the brain and confers molecular, neuronal, and behavioral phenotypes related to schizophrenia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Miyakawa, Keizo Takao, Hideo Hagihara, Koji Ohira, Hirotaka Shoji, Satoko Hattori, Hisatsugu Koshimizu, Juzoh Umemori, Tsuyoshi Takagi, Shunsuke Ishii.
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、マリンメッセ福岡
  • 年月日: 20121211-20121214
• [学会発表] Deficiency of Schnurri-2, an MHC enhancer binding protein, induces mild chronic inflammation in the brain and confers molecular, neuronal, and behavioral phenotypes related to schizophrenia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Miyakawa, Keizo Takao, Katsunori Kobayashi, Hideo Hagihara, Koji Ohira, Hirotaka Shoji, Satoko Hattori, Hisatsugu Koshimizu, Juzoh Umemori, Shun Yamaguchi, Tsuyoshi Takagi, Noah Walton, Hidenori Suzuki, Mitsuyuki Matsumoto, Shunsuke, Ishii
  • 学会等名: ACNP 51st Annual Meeting
  • 発表場所: Hollywood, Florida USA
  • 年月日: 20121202-20121206
• [学会発表] Deficiency of Schnurri-2, an MHC enhancer binding protein, induces mild chronic inflammation in the brain and confers molecular, neuronal, and behavioral phenotypes related to schizophrenia (2012)
  • 著者名/発表者名: Takao K, Kobayashi K, Hagihara H, Ohira K, Toyama K, Shoji H, Nakamura HK, Esaki K, Furuya S, Takagi T, Walton N, Yamaguchi S, Hayashi N, Suzuki H, Matsumoto M, Ishii S, Miyakawa T.
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 20121013-20121017
• [学会発表] Behavioral state of model mice of bipolar disorder can be retrospectively predicted by gene expression in dentate gyrus and plasma metabolites (2012)
  • 著者名/発表者名: Umemori J, Hagihara H, Nakamura HK, Horikawa T, Shoji H, Toyama K, Irino Y, Yoshida M, Kamitani Y, Miyakawa T.
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 20121013-20121017
• [学会発表] Upregulation of mature form brain-derived neurotrophic factor and carboxypeptidase E, and ectopic expression of tyrosine kinase receptor B in the hippocampus of mice with maturation failure in dentate gyrus neurons (2012)
  • 著者名/発表者名: Koshimizu H, Ohira K, Hagihara H, Takao K, Takagi T, Kataoka M, Ishii S, Takahashi M, Miyakawa T.
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 20121013-20121017
• [学会発表] Fluoxetine-induce cortical neurogenesis and its neurorotetive effects again ischemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohira K, Takeuchi R, Miyakawa T.
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 20121013-20121017
• [学会発表] Maturation deicits of dentate granule cells in forebrain-specific calcineurin KO mice is rescued by PDE4 inhibitor treatment (2012)
  • 著者名/発表者名: Hagihara H, Toyama K, Graef IA, Crabtree GR, Miyakawa T.
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 20121013-20121017
• [学会発表] 抗うつ薬による成熟大脳皮質の神経新生と虚血に対する神経保護作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大平耕司、竹内理香、宮川剛
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 20120918-20120921
• [学会発表] 双極性気分障害モデルマウスにおける脳内遺伝子発現パターンおよび血中メタボロームパターンからの活動量の推定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 梅森十三、萩原英雄、中村寛則、堀川友慈、昌子浩孝、遠山桂子、入野康宏、吉田優、神谷之康、宮川剛
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 20120918-20120921
• [学会発表] 前脳特異的カルシニューリンノックアウトによる海馬歯状回顆粒細胞の未成熟化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 萩原英雄、遠山桂子、Graef A Isabella、Crabtree R Gerald、宮川剛
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 20120918-20120921
• [学会発表] 歯状回ニューロンの成熟異常を示すマウスの海馬における成熟型BDNFおよびcarboxypeptidase E の発現上昇とTrkBの異所性発現 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小清水久嗣、大平耕司、萩原英雄、高雄啓三、宮川剛
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 20120918-20120921
• [学会発表] 慢性拘束ストレスはBALB/cマウスの海馬歯状回における未成熟神経細胞マーカーの変動を惹起する (2012)
  • 著者名/発表者名: 昌子浩孝、萩原英雄、宮川剛
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 20120918-20120921
• [学会発表] Fluoxetine-induced cortical adult neurogenesis and its neuroprotective effects against ischemi. (2012)
  • 著者名/発表者名: Koji Ohira, Rika Takeuch, Tsuyoshi Miyakawa
  • 学会等名: International Conference of Neurons and Brain Diseases
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 20120626-20120628
• [学会発表] Chronic fluoxetine treatment increases neurogenesis in the cortex of adult mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Koji Ohira, Rika Takeuch, Tsuyoshi Miyakawa.
  • 学会等名: 28th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 20120603-20120607
• [学会発表] Deficiency of Schnurri-2, an MHC enhancer binding protein, induces mild chronic inflammation in the brain and confers molecular, neuronal, and behavioral phenotypes related to schizophrenia (2012)
  • 著者名/発表者名: Takao K, Kobayashi K, Esaki K, Furuya S, Takagi T, Hayashi N, Walton N, Suzuki H, Matsumoto M, Ishii S, Miyakawa T
  • 学会等名: 28th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 20120603-20120607
• [学会発表] The SNAP-25-PKC site mutation causes immaturity of the dentate granule cells in adult mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Koji Ohira, Keiko Toyama, Hironori K. Nakamura, Hirotaka Shoji, Masakazu Kataoka, Masami Takahashi, Tsuyoshi Miyakawa
  • 学会等名: 14th Annual Meeting of the International Behavioural and Neural Genetics Society
  • 発表場所: Colorado, USA
  • 年月日: 20120515-20120519
• [学会発表] Deficiency of Schnurri-2, an MHC enhancer binding protein, induces mild chronic inflammation in the brain and confers molecular, neuronal, and behavioral phenotypes related to schizophrenia (2012)
  • 著者名/発表者名: Takao K, Kobayashi K, Hagihara H, Ohira K, Toyama K, Shoji H, Nakamura HK, Esaki K, Furuya S, Takagi T, Walton N, Hayashi N, Suzuki H, Matsumoto M, Ishii S, Miyakawa T
  • 学会等名: 14th Annual Meeting of the International Behavioural and Neural Genetics Society
  • 発表場所: Colorado, USA
  • 年月日: 20120515-20120519
• [備考] 藤田保健衛生大学総合医科学研究所システム医科学研究部門ホームページ
  • URL: http://www.fujita-hu.ac.jp/ICMS/research_category/res06/index.html