公募研究
選択的オートファジーシステムにおいて、p62 タンパク質はオートファゴソームに基質特異性を与える主要なアダプタータンパク質である。定常状態において、p62は恒常的にS403のリン酸化と脱リン酸化を受けている。S403リン酸化型p62は優先的に恒常性のオートファジーで分解されている。本研究では、そのリン酸化過程もまたストレスにより誘導されることを見いだした。機能不全を起こしたミトコンドリアは細胞毒性を持つため、選択的オートフ ァジーにより迅速に分解されるが、機能障害を持ったミトコンドリアがオートファジーで分解されるためには p62 の S403 リン酸化が必須である。PINK1/Parkin依存性マイトファジーにおけるp62のリン酸化状態を経時的に調べ、p62リン酸化によるマイトファジー制御機構を明らかにした。脱共役剤CCCP処理によりミトコンドリアの膜電位を消失させると、S403リン酸化型p62が一過性に増加し、リン酸化p62を含むミトコンドリアのみがオートファゴソームで包まれることを見いだした。また、p62のリン酸化の抑制によりミトコンドリアのオートファゴソームへの取り込みが減少することとなどから、p62のS403リン酸化が選択的オートファジーに必須であることを実証した。さらに、S403 リン酸化をうけていない p62 は、逆にポリユビキチン鎖を付加されたミトコンドリアを凝集させることも明らかにした。このp62のリン酸化による傷害ミトコンドリアの除去機構は、感染細菌のオートファジーによる除去機構であるゼノファジーと同様の機構を使っていることも見いだし、マイトファジーとゼノファジーにおける基質のオートファゴソームへの取り込みは同一の分子機構を経ていることを示唆した。
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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Nature Communications
巻: 5 ページ: 3354-68
10.1038/ncomms4354
Genes to Cells
巻: 19 ページ: 209-24
10.1111/gtc.12125
Annual Review 2013 神経, 編集：鈴木則宏、祖父江元、荒木信夫、宇川義一、川原信隆
巻: 1 ページ: 29-36
