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本研究の目的は小胞体タンパク質品質管理機構において天然変性タンパク質の機能を解明することである。ここで対象とする天然変性タンパク質には「小胞体ストレスセンサー」と「小胞体関連分解因子」であり、小胞体ストレスセンサーとしてはＩＲＥ１に関する研究を中心に遂行した。このＩＲＥ１に関して次のことが以前から分かっていた。ＩＲＥ１は小胞体局在型Ｉ型膜タンパク質として存在し、小胞体内腔で生じるタンパク質の構造異常を監視している。もし小胞体内で異常構造化したタンパク質が増加すると、ＩＲＥ１は小胞体膜上でホモ二量体化またはホモ多量体化し、自身が有するキナーゼ活性やＲＮａｓｅ活性を発揮して小胞体分子シャペロン遺伝子群の発現を上昇させながら構造異常タンパク質の量を軽減するように働いている。ただＩＲＥ１において構造異常タンパク質を認識する分子機構は謎のままである。このような状況の中、本年度新たに得られた知見は以下の通りである。哺乳動物にはＩＲＥ１が２種類存在し、一方をＩＲＥ１α、他方をＩＲＥ１βと呼ぶ。小胞体内に構造異常タンパク質が少ない時、ＩＲＥ１αはＢｉＰと結合状態に有り、その活性が抑制させている。しかし小胞体内に構造異常タンパク質が多い時、ＩＲＥ１αはＢｉＰから解放されるため二量体または多量体形成することがわかった。ＩＲＥ１βは構造異常タンパク質の変化に関わらずＢｉＰとは結合しない。代わりに小胞体内で構造異常タンパク質が多くなると、ＩＲＥ１βはそれらと直接結合して、それらを介在するように多量体形成することがわかった。興味深いのはＢｉＰや構造異常タンパク質との結合領域がＩＲＥ１の天然変性領域と一致するところである。また、これらＩＲＥ１は飽和脂肪酸によっても活性化されることが分かったが、その際、ホモ二量体化形成は生じるがホモ多量体化形成は生じない。
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