公募研究
DNA複製では正確性の高い複製が必須である。ゲノム複製を行う複製ポリメラーゼδは以下の２点の特徴で正確な複製を行う。(1)ポリメラーゼδは正しく塩基の見分けを行い正確なヌクレオチドの挿入を行う。(2)ポリメラーゼδは間違って取り込んだ塩基を校正するためのエキソヌクレアーゼ活性を併せ持つ。ポリメラーゼδによる正確な複製反応は上記のようなデリケートな生化学反応である故に、損傷したDNA鎖を乗越えて複製することが出来ないと考えられている。一方、損傷したDNAを乗越えるための特殊なポリメラーゼ(TLSポリメラーゼ)が近年同定され、損傷を乗越える機構として、δが損傷部位で停止→TLSポリメラーゼが動員されて乗越えの実施といった、複製フォークの安定化機構がドグマとして信じられている。本研究では、ポリメラーゼδの３番目のサブユニットp66がTLSポリメラーゼの一種、ポリメラーゼζとは独立に損傷乗越えを誘導すること。その損傷乗越えにおいて、p66はポリメラーゼδそのものによる損傷部位への塩基挿入を促進していること。δによる塩基挿入後の伸長反応には、プライマーゼポリメラーゼであるPrimPolが寄与している事を、遺伝学、生化学研究によって明らかにしている 。一方、もう一つの複製ポリメラーゼのεについて、研究を行い、複製中に生じたある種の末端損傷をεの校正ヌクレアーゼ活性が除去すると言う結果を得ている。チェーンターミネーターと呼ばれる化学物質は複製中にヌクレオチドとして取り込まれると、それ以上３‘に伸長しなくなる、複製の毒となる。このような物質は、チェーンターミネーターをヌクレオチドと区別できないウィルスの複製を優位に阻害する事から、抗ウィルス薬品として用いられてきた。本研究では、たとえ複製ポリメラーゼが取り込んでも校正活性で除去するために、ヒト細胞内で毒性を発揮しない事を明らかにした。
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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