| 研究概要 |
NF-κBが標的とする遺伝子群は細胞種特異的に、また内在性、外来性の刺激に依存してその発現が決定されていて免疫応答や炎症反応において決定的な役割を果たす。本研究では癌化した上皮細胞中でbasal levelに発現される高レベルのNF-κBの活性に注目してこれを自然炎症のホメオタシスの破綻のモデル系として使用して自然炎症の分子基盤を明らかにすることを目的とする。
１．これまでに解析した３０種のヒト上皮・正常癌細胞株が、Type 1細胞[Egr-1(+)/miR-199a(+)/Brm(-)]とType 2細胞[Egr-1(-)/miR-199a(-)/Brm(+)]の２群に分かれる事、またこれがdouble-negative feed back機構によって安定に維持されることを示した。TypeI特異的に恒常的に発現される遺伝子として、CD44,MET,CAV1,CAV2を同定し、これらがmiR-199aの標的であると同時に、その発現がBrm依存的であることを示しこれらがBrm,Mir-199aの下流にあってFeed-forword loopを形成することを示した。
２．数多くのサイトカイン／ケモカイン遺伝子のmRNAの発現レベルを検索した所、IL6, IL8, MCP-1, Gro2及びIL1β遺伝子（A群）は、Type1のいくつかの細胞株で発現が見られたが、Type2のすべてで発現が見られなかった。一方IL1A, TNFα及びRANTETS(B群）はType1,Type2にかかわらずいくつかの細胞株で見られた。両者の遺伝子群の詳細な解析からA群はすべてその発現にBrm型SWI/SNF複合体を必要とし、一方B群はこれを必要としないことが示された。さらにA群のほとんどがNF-κBを介した活性化をうけること、この活性化にはd4ファミリータンパクが要求されることも示された。
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