Ｓｍａｌｌ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎが制御する角膜炎発症機構の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: 内因性リガンドによって誘導される「自然炎症」の分子基盤とその破綻
• 研究課題/領域番号: 24117706
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 齋藤 伸一郎 東京大学, 医科学研究所, 助教 (90361625)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: TLR7 / 古典的樹状細胞 / 形質細胞様樹状細胞 / 全身性炎症 / 全身性エリトマトーデス / small G protein / Arl8b

研究概要

Toll-like receptor 7 (TLR7)は全身性エリトマトーデスのモデルマウスにおいて原因となる受容体として報告されている。我々の研究でもTLR7に関わる分子Unc93b1の点突然変異によりTLR7の反応が増強すると、マウスにおいて全身性の炎症が起こり死に至ることがノックインマウスを作製して明らかとなった。そのTLR7とTLR7に会合する分子Unc93b1に特異的に会合する分子はSmall G proteinのArl8bであることが液体クロマトグラフィータンデム質量分析法にて明らかとなった。そのノックアウトマウスはB細胞と古典的樹状細胞(cDC)においてTLR7の反応性が著しく高く、その原因の一つにTLR7のタンパク量が増強することであることが明らかとなった。TLR7のmRNAのレベルではノックアウトマウスのものと野生型のもので変わりがないことから、TLR7のタンパクの分解がArl8bノックアウトのcDCでは非常に悪いことが考えられた。これはArl8bがTLR7の分解を制御していることを示唆する。しかし、これらTLR7の反応性が増強するにも関わらず、全身性の炎症が認められなかった。これは形質細胞様樹状細胞(pDC)の反応性が著しく減少しているからではないかと推測された。特にpDCから産生される1型インターフェロンの産生が顕著に抑制されていた。そしてArl8bがpDCにおけるインターフェロン産生の抑制にmTorC1が関わっている可能性が高いことを明らかにしつつある。そのためSLEのモデルマウスであるMRL-lprマウス、SLEの誘導モデルであるプリスタン投与によって認められるSLEの発症がArl8bノックアウトマウスでは著しく抑制されていることを明らかにしつつある。これら2つの現象はそれぞれNature Immunologyに投稿予定である。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The attenuated inflammation of MPL is due to the lack of CD14-dependent tight dimerization of the TLR4/MD2 complex at the plasma membrane (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanimura N, Saitoh SI, Ohto U, Akashi-Takamura S, Fujimoto Y, Fukase K, Shimizu T, Miyake K.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 26 ページ: in press
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt071
  • 査読あり
• [雑誌論文] An essential role for the N-terminal fragment of Toll-like receptor 9 in DNA sensing. (2013)
  • 著者名/発表者名: Onji M, Kanno A, Saitoh S, Fukui R, Motoi Y, Shibata T, Matsumoto F, Lamichhane A, Sato S, Kiyono H, Yamamoto K, Miyake K
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 4 ページ: 1949-1958
  • DOI: 10.1038/ncomms2949
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role for Toll-like receptor 7(TLR7)-unique cysteines in an intramolecular disulfide bond, proteolytic cleavage and RNA sensing (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Yamamoto C, Onji M, Fukui R, Saitoh S, Motoi Y, Shibata T, Matsumoto F, Muta T, Miyake K
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 25 ページ: 413-422
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt007.
  • 査読あり
• [学会発表] The Arf-like GTPase Arl8b drives TLR7 into type I interferon-mediated inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 伸一郎
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉市）
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] THE ARF-LIKE GTPASE ARL8B DRIVES TLR7 INTO TYPE I INTERFERON-MEDIATED INFLAMMATION (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 伸一郎
  • 学会等名: 第19回日本エンドトキシン・自然免疫研究会
  • 発表場所: ロイヤルオークホテル スパ＆ガーガーデンズ(大津市)
  • 年月日: 20131206-20131207
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科 (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 伸一郎
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] 東京大学医科学研究所Annual report
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/about/publication/annualreport/