公募研究
近年、動物モデルや臨床検体を用いた解析から、筋萎縮性側索硬化症（ALS）における運動神経特異的な変性が遠位の軸索変性、特に、神経筋接合部（NMJ）からの軸索の離脱に始まるとする「dying-back」モデルが提唱され、NMJを介した逆行性（retrograde）シグナルの重要性が示されつつある。他方、本代表者は独自に単離したアダプター様タンパク質であるDok-7がNMJの形成に必須のシグナル分子であり、その過剰発現が骨格筋におけるNMJ形成シグナルを高度に増強することを発見した。そこで、本研究では、Dok-7を高発現するアデノ随伴ウイルスベクター（AAV-D7）の投与により、筋管側からのNMJ形成シグナルを増強し、それがdying-backパソロジーに与える影響を個体、組織、分子レベルで解明することを通じて、NMJを起点とするdying-backパソロジーの理解とそれに基づくALS病態の解明を目指している。以上の経緯を踏まえ、昨年度までの研究では、NMJ形成不全を呈する疾患モデルマウスでのNMJの異常を含めた多様な病態の経時変化を検討し、NMJ形成増強実験の基盤となる知見を収集した。さらに、各疾患モデルマウスへのAAV-D7の投与により、発症後の介入によるNMJ形成シグナルの増強に成功した。そこで、本年度の研究においては、NMJ形成シグナルの増強が各マウスの運動機能や生存期間に与える影響を検討し、少なくとも、DOK7型筋無力症マウスや常染色体優性エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィーマウスでの有効性を実証した。同時に、dying-backパソロジーに与えるAAV-D7投与の影響に関する検討も進めた。
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 備考 (1件)
Science
巻: 345 ページ: 1505-1508
10.1126/science.1250744
Proc. Natl. Acad. Sci. USA
巻: 111 ページ: 16556-16561
10.1073/pnas.1408409111
http://www.u-tokyo.ac.jp/public/public01_260919_j.html
