シナプス発達障害仮説に基づいた神経変性疾患における機能障害発現メカニズムの解明

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
• 研究課題/領域番号: 25110741
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 永井 義隆 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 室長 (60335354)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 神経科学 / ２光子レーザー顕微鏡 / 脳神経疾患 / イメージング / 神経機能障害 / 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / シナプス

研究実績の概要

アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン（PolyQ）病など多くの神経変性疾患において、それぞれ異なる蛋白質がミスフォールディング・凝集を生じ、その結果細胞レベル・個体レベルで可逆性の神経機能障害を来たして、神経症状を発症すると考えら
れている。本研究では、疾患モデルショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニング、および２光子レーザー顕微鏡を用いたin vivoイメージングにより、シナプス発達障害仮説に基づいてシナプス機能異常が関わる神経機能障害の分子メカニズムを解明することを目的として、以下の研究を行った。
１）ショウジョウバエモデルの遺伝学的解析による様々な疾患に共通のシナプス異常メカニズムの解明：TDP-43を発現する新規ALS/FTLDモデルショウジョウバエにおいて、Dynactin 1を介する微小管輸送障害により、TDP-43のオリゴマー形成が促進され、神経変性が引き起こされることを明らかにした。さらにC9ORF72-GGGGCCリピートを発現する新規ALS/FTLDモデルショウジョウバエを樹立し、異常伸長鎖では神経変性が引き起こされることを明らかにした。
２）２光子in vivo イメージングによる神経変性疾患マウスのシナプス、神経ネットワーク異常の解明：２光子レーザー顕微鏡を用いたイメージング解析により、PolyQ病（SCA1）モデルノックインマウスの大脳皮質ニューロンにおいて、発症前からスパイン動態が異常亢進し、シナプス成熟が遅延していることを明らかにした。さらにシナプス関連分子の発現が減少し、発症後は継時的にシナプス変性が進行することを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Intercellular chaperone transmission via exosomes contributes to maintenance of protein homeostasis at the organismal level. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T, Suzuki M, Fujikake N, Popiel HA, Kikuchi H, Futaki S, Wada K, Nagai Y
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.1073/pnas.1412651112
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Normalization of overexpressed alpha-synuclein causing Parkinson's disease by a moderate gene silencing with RNA interference (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Suzuki M, Fukuoka M, Fujikake N, Watanabe S, Murata M, Wada K, Nagai Y, Hohjoh H
  • 雑誌名: Mol Ther Nucleic Acids 巻: in press ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] p62 plays a protective role in the autophagic degradation of polyglutamine protein oligomers in polyglutamine disease model flies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saitoh Y, Fujikake N, Okamoto Y, Popiel HA, Hatanaka Y, Ueyama M, Suzuki M, Gaumer S, Murata M, Wada K, Nagai Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 ページ: 1442-1453
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.590281
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] その他のFTLD―異常蛋白の視点から (2015)
  • 著者名/発表者名: 上山盛夫、藤掛伸宏、永井義隆
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 33 ページ: 312-314
• [雑誌論文] VPS35 dysfunction impairs lysosomal degradation of alpha-synuclein and exacerbates neurotoxicity in a Drosophila model of Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miura E, Hasegawa T, Konno M, Suzuki M, Sugeno N, Fujikake N, Geisler S, Tabuchi M, Oshima R, Kikuchi A, Baba T, Wada K, Nagai Y, Takeda A, Aoki M
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 71 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2014.07.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of ter94, Drosophila VCP, as a strong modulator of motor neuron degeneration induced by knockdown of Caz, Drosophila FUS. (2014)
  • 著者名/発表者名: Azuma Y, Tokuda T, Shimamura M, Kyotani A, Sasayama H, Yoshida T, Mizuta I, Mizuno T, Nakagawa M, Fujikake N, Ueyama M, Nagai Y, Yamaguchi M
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 23 ページ: 3467-3480
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptide-based therapeutic approaches for treatment of the polyglutamine diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T, Popiel HA, Futaki S, Wada K, Nagai Y
  • 雑誌名: Curr Med Chem 巻: 21 ページ: 2575-2582
  • DOI: 10.2174/0929867321666140217124038
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ポリグルタミン病における神経変性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 雑誌名: BRAIN MEDICAL 巻: 26 ページ: 225-229
• [学会発表] Dysfunction of microtubule- dependent transport triggers oligomerization and cytoplasmic accumulation of TDP-43, leading to neurodegeneration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Fujikake N, Kimura N, Saitoh Y, Hatanaka Y, Onodera O, Wada K
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory 2014 Neurodegenerative Diseases meeting: Biology & Therapeutics
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, NY, USA
  • 年月日: 2014-12-03 – 2014-12-06
• [学会発表] p62 plays a protective role in the autophagic degradation of polyglutamine protein oligomers in polyglutamine disease model flies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saitoh Y, Fujikake N, Okamoto Y, Wada K, Nagai Y
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory 2014 Neurodegenerative Diseases meeting: Biology & Therapeutics
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, NY, USA
  • 年月日: 2014-12-03 – 2014-12-06
• [学会発表] Expanded UGGAA repeat RNA associated with SCA31 causes progressive neurodegeneration in Drosophila. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro T, Fujikake N, Sato N, Ueyama, M, Mizusawa H, Wada K, Nagai Y, Ishikawa K
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory 2014 Neurodegenerative Diseases meeting: Biology & Therapeutics
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, NY, USA
  • 年月日: 2014-12-03 – 2014-12-06
• [学会発表] 微小管依存的TDP-43輸送の障害はオリゴマー形成を促進し、神経変性を惹き起こす (2014)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆、藤掛伸宏、木村展之、長野清一、斉藤勇二、小野寺理、和田圭司
  • 学会等名: 第33回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [学会発表] Misfolding and aggregation of the polyglutamine protein and its suppression by intercellular transmission of molecular chaperone. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y
  • 学会等名: Hungary-Japanese Symp on Mechanism and regulation of aberrant protein aggregation
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2014-11-17 – 2014-11-21
  • 招待講演
• [学会発表] 分子シャペロンによるポリグルタミンタンパク質の品質管理機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 奈良先端大学院大学セミナー
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2014-11-12 – 2014-11-12
  • 招待講演
• [学会発表] In vivoイメージングによって見えてきた神経変性疾患の発達障害としての側面 (2014)
  • 著者名/発表者名: 畑中悠佑、渡瀬啓、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第12回神経科学研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-25 – 2014-10-25
• [学会発表] TDP-43のオリゴマー化・神経変性メカニズムの解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 平成26年度厚労省「筋萎縮性側索硬化症の新規治療法・病態解明研究班」ワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-09-26 – 2014-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] GGGGCCリピートRNAを発現する新規ALSモデルショウジョウバエの樹立と病態解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上山盛夫、石黒太郎、藤掛伸宏、今野卓哉、小山哲秀、小野寺理、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第86回日本遺伝学会大会
  • 発表場所: 長浜
  • 年月日: 2014-09-17 – 2014-09-19
• [学会発表] 神経変性疾患モデルショウジョウバエの神経変性は過栄養摂取により増悪する (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木マリ、Anne-Marie Neumann、斉藤勇二、藤掛伸宏、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第37回日本神経科学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] p62/SQSTM1はポリグルタミン病モデルショウジョウバエにおいて、ポリグルタミン蛋白質凝集体をオートファジー分解系で除去することで保護的役割を果たす (2014)
  • 著者名/発表者名: 斉藤勇二、藤掛伸宏、岡本佑馬、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第37回日本神経科学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] Investigating the role of ubiquilin-2 in the pathomechanism of ALS/FTD (2014)
  • 著者名/発表者名: Minakawa EN, Sharkey LM, Chen K-C, Thayer M, Lyons J, Ivanova M, Wada K, Nagai Y, Paulson HL
  • 学会等名: 第37回日本神経科学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] 異常伸長UGGAAリピートRNAはショウジョウバエにおいて神経毒性を引き起こす (2014)
  • 著者名/発表者名: 石黒太郎、藤掛伸宏、佐藤望、水澤英洋、和田圭司、永井義隆、石川欽也
  • 学会等名: 第37回日本神経科学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] ショウジョウバエモデルを用いた神経変性疾患の病態解明・治療法開発～ALSモデルを中心に～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第32回 Neuroscience Seminar Tokushima
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2014-09-01 – 2014-09-01
  • 招待講演
• [学会発表] ポリグルタミン蛋白質の凝集・細胞毒性獲得メカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: タウ研究ミーティング
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-08-01 – 2014-08-01
  • 招待講演
• [学会発表] Investigating the role of ubiquilin-2 in the pathomechanism of ALS/FTD. (2014)
  • 著者名/発表者名: Minakawa EN, Sharkey LM, Chen K-C, Thayer M, Lyons J, Ivanova M, Wada K, Nagai Y, Paulson HL
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Neurobiology of Brain Disorders
  • 発表場所: Girona, Spain
  • 年月日: 2014-07-27 – 2014-08-01
• [学会発表] 神経変性疾患に対する蛋白質ミスフォールディング・凝集を標的とした治療戦略－ポリグルタミン病をモデルとして (2014)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第9回青森神経科学談話会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 2014-06-14 – 2014-06-14
  • 招待講演
• [学会発表] 蛋白質のミスフォールディング・凝集を標的とした神経変性疾患の治療戦略－ポリグルタミン病をモデルとして (2014)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 京都大学薬学系研究科大学院講義
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-05-27 – 2014-05-27
  • 招待講演
• [学会発表] ２光子in vivoイメージング解析によるSCA1マウスにおけるシナプス異常の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆、畑中悠佑、和田圭司
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] DCTN1依存的輸送の障害はTDP-43のオリゴマー形成を促進する (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤掛伸宏、木村展之、長野清一、斉藤勇二、横関明男、小野寺理、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] ポリグルタミン病モデルショウジョウバエの神経変性は過栄養摂取により増悪する (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木マリ、藤掛伸宏、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] ポリグルタミン病モデルにおいてp62はオートファジー分解系を介して保護的に作用する (2014)
  • 著者名/発表者名: 斉藤勇二、藤掛伸宏、岡本佑馬、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] Investigating the role of ubiquilin-2 in the pathomechanism of ALS/FTD (2014)
  • 著者名/発表者名: Minakawa EN, Sharkey LM, Chen K-C, Thayer M, Lyons J, Ivanova M, Wada K, Nagai Y, Paulson HL
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] FUS-ALSモデルショウジョウバエの表現型を修飾する因子の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 東裕美子、徳田隆彦、京谷茜、吉田誠克、水田依久子、水野俊樹、中川正法、藤掛伸宏、上山盛夫、永井義隆、山口政光
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] VPS35障害はカテプシンD活性低下を介しαシヌクレイン蓄積・神経変性を惹起する (2014)
  • 著者名/発表者名: 三浦永美子、長谷川隆文、今野昌俊、菅野直人、大嶋龍児、菊池昭夫、鈴木マリ、永井義隆、武田篤、青木正志
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] SCA31 (UGGAA)nリピートはショウジョウバエで進行性神経障害を引き起こす (2014)
  • 著者名/発表者名: 石黒太郎、石川欽也、藤掛伸宏、上山盛夫、永井義隆、和田圭司、水澤英洋
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [備考] HP
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html
• [産業財産権] 血液脳関門透過性ペプチド (2015)
  • 発明者名: 武内敏秀、永井義隆、中川慎介、丹羽正美、道具伸也、片岡泰文、他
  • 権利者名: 京都大学、国立精神・神経医療研究センター、長崎大学・他、福岡大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願 2015-052967
  • 出願年月日: 2015-03-17
• [産業財産権] ALSの原因タンパク毒性を軽減する核酸 (2014)
  • 発明者名: 石川欽也、水澤英洋、永井義隆、横田隆徳、石黒太郎、佐藤望、他
  • 権利者名: 東京医科歯科大学、国立精神・神経医療研究センター
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願 2014-244034
  • 出願年月日: 2014-12-02
• [産業財産権] 脊髄小脳失調症31型（SCA31治療剤） (2014)
  • 発明者名: 石川欽也、水澤英洋、永井義隆、石黒太郎、佐藤望、和田圭司
  • 権利者名: 東京医科歯科大学、国立精神・神経医療研究センター
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願 2014-244350
  • 出願年月日: 2014-12-02