T細胞レパートリー形成におけるプロテアソームの役割

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: 免疫四次元空間ダイナミクス
• 研究課題/領域番号: 25111501
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 笠原 正典 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30241318)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 免疫学 / プロテアソーム

研究概要

CD8+ T細胞選択に及ぼすプロテアソームの影響を検討する目的で、胸腺においてβ5ファミリーサブユニットの発現バリエーションを示す6種類の遺伝子改変マウス（β5t-/-、β5i-/-、β5i-/-β5t-/-、β5t-transgenic（Tg）、β5i+/-β5t-Tg、β5i-/-β5t-Tg）、及びコントロールC57BL/6野生型マウス（wild type: WT）を用い、解析を行った。その結果、β5t-/-マウスでは、既報のとおりCD8+ T細胞の減少、CD4/8比の上昇を認め、β5i-/-マウスでは目立った変化を認めなかった。皮質と髄質に発現するプロテアソームサブユニットが一部で重複すると推定されるβ5t-Tg及びβ5i+/-β5t-Tgマウスでは、CD4/8比のわずかな上昇を認めた。皮質と髄質で同一のプロテアソームサブユニットを発現すると推定されるβ5i-/-β5t-/-、β5i-/-β5t-Tg では、顕著なCD8+ T細胞の減少、CD4/8比の上昇を認めた。CD8+ T細胞の減少が見られた系統では、CD8+ T細胞においてTCR-βの発現低下を認めた。
胸腺内では多様な触媒活性を有するプロテアソームが多段階的にT細胞レパートリーの形成に関与していると考えられる。これまでの研究により、β5t依存性の自己ペプチド産生がCD8+T細胞の正の選択に重要であることが示されている。一方で，髄質ではβ5iが発現しており、胸腺の正の選択と負の選択に提示されるMHC class I/ペプチド複合体には相違があると考えられる。今回の検討により、皮質と髄質に発現するβ5サブユニットが同一の遺伝子改変マウスでCD8+ T細胞の減少を認めたことから、CD8+ T細胞の分化において皮質と髄質で発現するβ5サブユニットに相違があることも生理的に重要であると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究はほぼ当初計画通りに進行している。

今後の研究の推進方策

引き続き、β5ファミリーサブユニットの遺伝子改変マウスの解析を進め、正と負の各選択過程でT細胞分化に関わる諸因子の発現等について検討を行う予定である。加えて、末梢におけるCD8+ T細胞の維持におけるプロテアソームの役割についても研究を進めたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] The elephant shark genome provides unique insights into gnathostome evolution. (2014)
  • 著者名/発表者名: Venkatesh, B.
  • 雑誌名: Nature 巻: 505 ページ: 174-179
  • DOI: 10.1038/nature12826.
  • 査読あり
• [雑誌論文] NKG2D triggers cytotoxicity in murine epidermal γδ T cells via PI3K-dependent, Syk/ZAP70-independent signaling pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ibusuki, A.
  • 雑誌名: J. Invest. Dermatol. 巻: 134 ページ: 396-404
  • DOI: 10.1038/jid.2013.353.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal structure of the lamprey variable lymphocyte receptor C reveals an unusual feature in its N-terminal capping module. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanda, R.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9 ページ: e85875
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0085875.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two forms of adaptive immunity in vertebrates: similarities and differences. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kasahara, M.
  • 雑誌名: Adv. Immunol. 巻: 122 ページ: 59-90
  • DOI: 10.1016/B978-0-12-800267-4.00002-X.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of thymoproteasome subunit β5t in type AB thymoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada, Y.
  • 雑誌名: J. Clin. Pathol. 巻: 67 ページ: 276-278
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2013-201930.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A. Corticomedullary differentiation and maturational arrest in thymomas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Strobel, P.
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 64 ページ: 557-566
  • DOI: 10.1111/his.12279.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Copy number and sequence variation of leucine-rich repeat modules suggests distinct functional constraints operating on variable lymphocyte receptors expressed by T-cell-like and B-cell-like lymphocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sutoh, Y.
  • 雑誌名: Immunogenetics. 巻: 66 ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s00251-014-0773-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of TNF-α-converting enzyme in fibroblasts augments dermal fibrosis after inflammation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukaya, S.
  • 雑誌名: Lab. Invest. 巻: 93 ページ: 72-80
  • DOI: 10.1038/labinvest.2012.153.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of whole-genome duplication on vertebrate development and evolution. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kasahara, M.
  • 雑誌名: Semin. Cell Dev. Biol. 巻: 24 ページ: 81-82
  • DOI: 10.1016/j.semcdb.2013.01.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective roles of epithelial cells in the survival of adult T-cell leukemia/lymphoma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyatake, Y.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 182 ページ: 1832-1842
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.01.015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thymoproteasome: roles in thymic selection and clinical applications as a diagnostic marker of thymic epithelial tumors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomaru, U.
  • 雑誌名: Arch. Immunol. Ther. Exp. 巻: 61 ページ: 357-365
  • DOI: 10.1007/s00005-013-0234-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deja vu: three lineages of lymphocytes in lampreys (2013)
  • 著者名/発表者名: Kasahara, M.
  • 雑誌名: Immunol. Cell. Biol. 巻: 91 ページ: 599-600
  • DOI: 10.1038/icb.2013.52.
  • 査読あり
• [学会発表] Anchorage-dependent multicellular aggregate formation induces a quiescent CD44v8-10 high stem-like phenotype in pancreatic cancer cells． (2014)
  • 著者名/発表者名: Kasahara M.
  • 学会等名: The 4th International Symposium on Carcinogenic Spiral “Infection, Immunity, and Cancer”
  • 発表場所: Keio Plaza Hotel Sapporo
  • 年月日: 20140210-20140211
  • 招待講演
• [学会発表] 鑑別に苦慮した胸腺腫瘍の一例：Type A thymomaから胸腺癌へのスペクトラムは存在するか？ (2014)
  • 著者名/発表者名: 岩崎沙理
  • 学会等名: 第33回日本胸腺研究会
  • 発表場所: 東京大学伊藤国際学術研究センター（東京都）
  • 年月日: 20140208-20140208
• [学会発表] Placental development is attenuated by disrupting the interaction between NKG2D and its ligands. (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuka N.
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] Inactivation of Skint1 in hominoids but not in Old World monkeys． (2013)
  • 著者名/発表者名: Rania Hassan-Mohamed.
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] Establishment of invariant NKT cell clone from vasculitis-prone rats, which recognizes autoantigen but not α-galactosylceramide presented by CD1d． (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawakami A
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] Normal epithelial cells protect the survival of adult T-cell leukemia/lymphoma cells． (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Y.
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] NKG2D受容体阻害抗体投与による胎盤形成への影響． (2013)
  • 著者名/発表者名: 大塚紀幸
  • 学会等名: 第28回日本生殖免疫学会学術集会
  • 発表場所: 兵庫医科大学（西宮市）
  • 年月日: 20131130-20131201
• [学会発表] プロテアソームの機能異常と病理作用． (2013)
  • 著者名/発表者名: 外丸詩野
  • 学会等名: 第59回日本病理学会秋期特別総会
  • 発表場所: 甲府富士屋ホテル（山梨県）
  • 年月日: 20131121-20131122
• [学会発表] 膵臓癌とその周囲微小環境における細胞間相互作用の検討． (2013)
  • 著者名/発表者名: 池下隼司
  • 学会等名: 第46回北海道病理談話会（病理分科会）
  • 発表場所: 北海道大学（札幌市）
  • 年月日: 20131012-20131012
• [学会発表] プロテアソームの発現異常による免疫応答の変化． (2013)
  • 著者名/発表者名: 紺野沙織
  • 学会等名: 第46回北海道病理談話会（病理分科会）
  • 発表場所: 北海道大学（札幌市）
  • 年月日: 20131012-20131012
• [学会発表] 成人T細胞白血病細胞の生存における上皮細胞の保護的役割． (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮武由甲子
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 20131003-20131003
• [学会発表] Evolution of adaptive immunity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kasahara M.
  • 学会等名: Masatoshi Nei Symposium "Molecular and Phenotype Evolution"
  • 発表場所: Hokkaido University Sapporo
  • 年月日: 20130924-20130924
  • 招待講演
• [学会発表] 正常上皮細胞は成人T細胞白血病/リンパ腫（ATLL）細胞の生存を保護する (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮武由甲子
  • 学会等名: 第108回北海道癌談話会例会
  • 発表場所: 旭川グランドホテル（北海道）
  • 年月日: 20130921-20130921
• [学会発表] Genomic analysis in inbred mice provides insights into the evolutionary history of NKG2D ligand genes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo M.
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milano Congressi(Milan, Italy)
  • 年月日: 20130822-20130827
• [学会発表] Crystal structure of variable lymphocyte receptor C derived from lamprey. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanda R.
  • 学会等名: 7th International Conference on Structural Genomics
  • 発表場所: Keio Plaza Hotel Sapporo(Sapporo, Japan)
  • 年月日: 20130729-20130801
• [学会発表] Epithelial cells protect survival of adult T-cell leukemia/lymphoma cells． (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Y.
  • 学会等名: 16th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses HTLV 2013.
  • 発表場所: University of Montreal(Montreal, Quebec, Canada)
  • 年月日: 20130626-20130630
• [学会発表] 好中球細胞外トラップ（NETs）の異常とMPO-ANCA 関連血管炎の発症． (2013)
  • 著者名/発表者名: 中沢大悟
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道）
  • 年月日: 20130606-20130608
• [学会発表] 自己血管内皮細胞反応性NKT 細胞による血管炎発症モデル． (2013)
  • 著者名/発表者名: 川上 愛
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道）
  • 年月日: 20130606-20130608
• [学会発表] 成人T 細胞白血病/ リンパ腫（ATLL）の病態における正常上皮細胞の役割． (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮武由甲子
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道）
  • 年月日: 20130606-20130608
• [学会発表] アテローム性動脈硬化症とヒトNKG2D リガンドMICA/B との関わりについての検討． (2013)
  • 著者名/発表者名: 池下隼司
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道）
  • 年月日: 20130606-20130608
• [学会発表] 胎盤形成期におけるNKG2D リガンド発現意義の検討． (2013)
  • 著者名/発表者名: 大塚紀幸
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道）
  • 年月日: 20130606-20130608
• [学会発表] プロテアソームの発現異常における免疫応答の変化． (2013)
  • 著者名/発表者名: 紺野沙織
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道）
  • 年月日: 20130606-20130608
• [学会発表] ヒトHER2 陰性luminal タイプ乳癌におけるNKG2D リガンドの発現解析． (2013)
  • 著者名/発表者名: 畑中 豊
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道）
  • 年月日: 20130606-20130608
• [学会発表] 顕微鏡的多発血管炎と血栓症はMPO-ANCA と好中球細胞外トラップを介して関連する． (2013)
  • 著者名/発表者名: 今本鉄平
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道）
  • 年月日: 20130606-20130608
• [学会発表] HELLP 症候群に合併したhepatic rupture の一剖検例． (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本 岳
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道）
  • 年月日: 20130606-20130608
• [学会発表] リツキシマブ投与後に日和見感染症を併発した顕微鏡的多発血管炎の一剖検例． (2013)
  • 著者名/発表者名: 味藤 静
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道）
  • 年月日: 20130606-20130608
• [図書] “Inflammation and Immunity in Cancer” (2014)
  • 著者名/発表者名: Kasahara, M.
  • 総ページ数: in press
  • 出版者: Springer, Tokyo,
• [図書] 細胞の増殖・分化と組織修復，笠原正典，石倉 浩，佐藤昇志（編）：器官病理学 改訂14版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石倉 浩，笠原正典，佐藤昇志
  • 総ページ数: 1018(13-26)
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 免疫応答機序と免疫異常，笠原正典，石倉 浩，佐藤昇志（編）：器官病理学 改訂14版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石倉 浩，笠原正典，佐藤昇志
  • 総ページ数: 1018(97-104)
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 遺伝子異常と疾患，笠原正典，石倉 浩，佐藤昇志（編）：器官病理学 改訂14版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石倉 浩，笠原正典，佐藤昇志
  • 総ページ数: 1018(33-59)
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 骨格筋，笠原正典，石倉 浩，佐藤昇志（編）：器官病理学 改訂14版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石倉 浩，笠原正典，佐藤昇志
  • 総ページ数: 1018(835-847)
  • 出版者: 南山堂