公募研究
腸間膜リンパ節(MLN)には、レチノイン酸(RA)産生能を持つ樹状細胞(DC)が存在し、RA依存性にリンパ球ホーミングとT 細胞機能分化を制御して免疫反応や経口免疫寛容に寄与する。我々は、RA合成酵素RALDH2の発現に関与する因子としてGM-CSFとRAなどを同定したが、生理的な成熟型CD103(+)RALDH2(high) MLN-DC(「腸型DC」)の分化誘導機序には不明の点が多かった。本研究では、多くの「腸型DC」が小腸粘膜固有層由来であり、その分化成熟過程に伴う、腸の四次元空間でのDCの動きと小腸組織内環境との相互作用を考慮、解析して、「腸型DC」の分化誘導系の構築を図った。Flt3リガンドで骨髄細胞から分化誘導した未熟DCを、RAとGM-CSFで一定期間刺激すると、CD103(+)RALDH2(intermediate) DCへと分化した。このDCを、Toll様受容体などから刺激すると、成熟型CD103(+)RALDH2(high) DCへと分化したが、炎症性サイトカインを産生した。一方、小腸上皮細胞に発現し、CD103への結合能を有するE-cadherinでRA/GM-CSF処理DCを刺激したところ、炎症性サイトカインを産生しないCD103(+)RALDH2(high) 成熟DCへと分化した。但し、E-cadherinはCD103ではなく、主にインテグリンβ1を介して作用していた。このDCは、TGF-βの存在下で、腸指向性のFoxp3(+)制御性T細胞を分化誘導し、「腸型DC」の性質と合致していた。さらに、このDCの投与は、実験的炎症性腸炎の寛解を促進した。他方、RAシグナル欠乏下では、一部のMLN-DCサブセットが、その性質を著しく変化させ、IL-13高産生性の新規炎症性ヘルパーT細胞を分化誘導し、経口抗原特異的IgE抗体産生に寄与することが示唆された。
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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