公募研究
ストレスセンサーKeap1は転写因子Nrf2のユビキチン化反応を制御し酸化ストレス防御機構の中心的役割を担う鍵因子である。申請者らの研究成果からKeap1-Nrf2システムは多様なストレス刺激に応答してユビキチン化反応を制御すること、またその制御機構として「閂と蝶番モデル」を提唱した。しかし、その実証は未だ不十分である。本研究はこの成果を発展させ、ストレスセンサーKeap1によるユビキチンリガーゼ活性制御機構の解明によりNrf2活性化メカニズムを明らかにすることを目的とする。まず、閂と蝶番モデルを実証するために、ダブル蝶番Nrf2分子を創出し機能的実証を試みた。ダブル蝶番Nrf2分子の安定発現株の作成に成功したが、これまでの解析では野生型Nrf2とのストレス応答の違いは見出されていない。ダブル蝶番Nrf2分子のノックインマウスの作製にも成功したので、個体レベルの解析から「閂と蝶番モデル」の検証を今後行いたい。また、センサーシステイン残基の使い分けを実証するために各種システイン残基変異体を作製し検証を行った。その結果、C288がプロスタグランジンに対するセンサーとして機能的に働くことを示すことに成功した。さらに、ストレス感知不全Keap1分子を創出するために、Keap1分子のシステイン残基について様々な組み合わせ変異を導入することを試みた結果、Nrf2抑制能を保持したままKeap1分子上の約半数のシステイン残基を欠失した変異分子を創出することに成功した。今後、このKeap1変異分子の解析を行い、システイン残基に依存しない新たなタイプのNrf2誘導剤の探索を行う。以上の解析結果は、Keap1分子のユビキチン化反応制御機構の理解につながると期待される。
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Cancer Prevention Research
巻: 7 ページ: 835-844
10.1158/1940-6207.CAPR-14-0094.
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