嫌気性微小環境に応答する難治性消化器癌幹細胞の新しい転写制御機構の解明と創薬応用

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: がん微小環境ネットワークの統合的研究
• 研究課題/領域番号: 25112708
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 石井 秀始 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授(常勤) (10280736)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 癌 / ゲノム / 発現制御 / 薬学 / 臨床

研究実績の概要

癌微小環境の新しい研究:治療抵抗性癌幹細胞内pyruvate kinase[PKM2]の『非代謝性機能』が関わる新しい癌悪性化機構の解明と創薬応用を明確な出口戦略として設定するために、PKM2の代謝性機能から『非代謝性機能』に注目して研究を進めた。前年度に引き続き今年度は解糖系酵素の非代謝性機能に注目してPKM2の下流でエピゲノムの同体を分子論的に究明した。微小環境に応答する難治性消化器癌の分子病態を究明し、革新的な創薬のための基盤を構築した。【創薬】2つの創薬標的(核移行・核内）のうち、この段階では核移行に焦点を当てて、Cell Imaging Systemでsemi-HTS(High-Throughput-Screening)した。【核内転写制御】核内PKM2複合対が結合するDNA配列をゲノムワイドで明らかにし、データベースと照合して核内PKM2下流の遺伝子を同定した。【創薬】核内PKM2が標的プロモーター結合の人工的制御をPOCとして、阻害剤、デコイをスクリーニングした。以上より難治癌の転移に関わる癌代謝とエピゲノムの関連性を分子論的に究明した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Ultra-sensitive liquid biopsy of circulating extracellular vesicles using ExoScreen. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka, Y., Kosaka, N., Konishi, Y., Ohta, H., Okamoto, H., Sonoda, H., Nonaka, R., Yamamoto, H., Ishii, H., Mori, M., Furuta, K., Nakajima, T., Hayashi, H., Sugisaki, H., Higashimoto, H., Kato, T., Takeshita, F., Ochiya, T.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 7 ページ: 3591
  • DOI: 10.1038/ncomms4591.
  • 査読あり
• [雑誌論文] LZTS1 downregulation confers paclitaxel resistance and is associated with worse prognosis in breast cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Lovat, F., Ishii, H., Schiappacassi, M., Fassan, M., Barbareschi, M., Galligioni, E., Gasparini, P., Baldassarre, G., Croce, CM., Vecchione, A.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 970-977
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD10 as a novel marker of therapeutic resistance and cancer stem cells in head and neck squamous cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukusumi, T., Ishii, H., Konno, M., Yasui, T., Nakahara, S., Takenaka, Y., Yamamoto, Y., Nishikawa, S., Kano, Y., Ogawa, H., Hasegawa, S., Hamabe, A., Haraguchi, N., Doki, Y., Mori, M., Inohara, H.
  • 雑誌名: Br. J. Cancer 巻: 111 ページ: 506-514
  • DOI: 10.1038/bjc.2014.289.
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-1246 expression associated with CCNG2-mediated chemoresistance and stemness in pancreatic cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa, S., Eguchi, H., Nagano, H., Konno, M., Tomimaru, Y., Wada, H., Hama, N., Kawamoto, K., Kobayashi, S., Nishida, N., Koseki, J., Nishimura, T., Gotoh, N., Ohno, S., Yabuta, N., Nojima, H., Mori, M., Doki, Y., Ishii, H.
  • 雑誌名: Br J. Cancer 巻: 111 ページ: 1572-1580
  • DOI: 10.1038/bjc.2014.454.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined evaluation of hexokinase 2 and phosphorylated pyruvate dehydrogenase-E1α in invasive front lesions of colorectal tumors predicts cancer metabolism and patient prognosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamabe, A., Hirofumi, Y., Konno, M., Uemura, M., Nishimura, J., Hata, T., Takemasa, I., Mizushima, T., Nishida, N., Kawamoto, K., Koseki, J., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 ページ: 1100-1108
  • DOI: 10.1111/cas.12487.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of pyruvate kinase M2 in transcriptional regulation leading to epithelial-mesenchymal transition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamabe, A., Konno, M.,Tanuma, N., Shima, H., Tsunekuni, K., Kawamoto, K., Nishida, N., Koseki, J.,Mimori, K., Gotho, N., Yamamoto, H., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 巻: 111 ページ: 15526-15531
  • DOI: 10.1073/pnas.1407717111.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer Stem Cells of the Digestive System. (2014)
  • 著者名/発表者名: Colvin, S. H., Nishida, N., Koseki, J., Konno, M., Kawamoto, K., Tsunekuni, K., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • 雑誌名: Jpn. J. Clin. Oncol. 巻: 44 ページ: 1141-1149
  • DOI: 10.1093/jjco/hyu146.
  • 査読あり
• [学会発表] Innovative drug discovery for intractable cancer stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] 難治性消化器癌に対する革新的治療法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 創薬標的としての癌幹細胞エピゲノム代謝 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Innvovative Medicine for Gastrointestinal Cancer Stem Cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始
  • 学会等名: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-30